Autores: Dres Rafel Aguayo, Clara Matas y Josep M Casanova


Nevos melanociticos: 1. Nevus melanocíticos congénitos. Dermatoscopia. Tratamiento, 1a. Otras variedades de nevos melanociticos congénitos (1a1. Nevus Spilus. Tratamiento, 1a2. Nevus de Ota. Tratamiento, 1a3. Nevus de Ito. Tratamiento) / 2. Nevos melanocíticos adquiridos: 2a. Nevos melanocíticos comunes adquiridos (NMCA)  (2a1. NMCA junturales. Dermatoscopia, 2a2. NMCA compuestos. Dermatoscopia. 2a3. NMCA intradérmicos. Dermatoscopia. Tratamiento de los NMCA adquiridos). Nevos melanocíticos en el niño. Dermatoscopia, 2b. Otras variantes de nevus melanocíticos adquiridos (2b1. Nevus azul. Dermatoscopia. Tratamiento, 2b2. Nevus de Sutton o nevus con halo. Tratamiento, 2b3. Nevus de Spitz. Dermatoscopia. Tratamiento, 2b4. Nevus de Reed. Dermatoscopia. Tratamiento, 2b5 Nevus clínicamente atípicos y nevus displásicos. Dermatoscopia). Nevus y melanomaSeguimiento de los nevus / Melanoma 1. Epidemiología. 2. Etiopatogenia. 3. Clínica. 4. Formas clínicas (4a. Melanoma de extensión superficial. Dermatoscopia.  4b. Melanoma nodular. Dermatoscopia / 4c. Léntigo maligno y léntigo maligno melanoma. Dermatoscopia, 4d. Melanoma lentiginoso acral. Dermatoscopia, 4e. Melanoma amelanótico). 5. Melanoma infantil. Dermatoscopia, 6. Estadificación y pronóstico del melanoma, 7. Tratamiento del melanoma (7a. Inhibidores de BRAF y MEK, 7b. Inmunoterapia, 7c. Tratamientos combinados). Sumario: Tratamiento del melanoma in situ y en estadio IA, Tratamiento del melanoma IB y IIA, IIB y IIC. Tratamiento del melanoma en estadio III, Tratamiento neoadyuvante del melanoma. Tratamiento del estadio IV del melanoma. Seguimiento del melanoma Conducta a seguir ante una lesión pigmentada. Medidas preventivas



-Los melanocitos son las células situadas en la capa basal de la epidermis. Sintetizan la melanina, que es el pigmento que da color a nuestra piel y nos protege del sol. Por ello los tumores melanocíticos suelen tener una tonalidad marrón o negro

-Los nevus melanocíticos son tumores melanocíticos benignos, mientras que se denomina melanoma a la neoplasia maligna que deriva de los melanocitos


NEVOS MELANOCÍTICOS (NM)

-Son lesiones circunscritas de la piel, constituidas por agregados de células melanocíticas formando nidos de 3 o más células en contacto directo

-Se manifiestan como máculas, maculo-pápulas o pápulas. Miden de escasos milímetros a varios centímetros de diámetro (algunos NM congénitos, NMC) y contienen más o menos pigmento de origen melánico.

-Pueden localizarse en cualquier zona del tegumento.

-Abarcan una gran variedad de tumores benignos con características macroscópicas, dermatoscópicas y microscópicas variables.

-Su importancia estriba en distinguirlos del melanoma y en reconocer su asociación con el riesgo de transformación.

-Su causa no se conoce con exactitud. Parece existir una cierta predisposición genética, aunque el principal factor favorecedor es la exposición al sol en edades tempranas.

-Los nevus y los melanomas comparten algunas mutaciones. Los nevus melanocíticos comunes adquiridos (NMCA) almacenan mutaciones en BRAF, el oncogén predominante asociado con el melanoma. Los NM congénitos contienen mutaciones de NRAS y los nevus azules mutaciones de GNAQ. En los nevus de Spitz se han encontrado frecuentemente mutaciones de HRAS. Estas mutaciones conductoras facilitan la proliferación celular propia de los nevus melanocíticos (Roh MR, 2015). El final de la fase proliferativa da paso a un programa de senescencia que frena el crecimiento de un nevus. Solo en el caso de que aparezcan nuevas alteraciones tumorogénicas puede producirse la progresión maligna.

-El uso de la dermatoscopia ha permitido la evaluación de las estructuras subsuperficiales de la piel y ha contribuido a la evaluación clínica y clasificación de los NM.


1. Nevus melanocíticos congénitos

-Se originan durante la vida fetal, por lo que suelen estar presentes en el nacimiento, aunque también pueden aparecer en los primeros meses de vida.

-La incidencia global es del 2,4% de los recién nacidos vivos. Se localizan con mayor frecuencia en el tronco, seguido por las extremidades y la cabeza y el cuello. Parece haber un ligero predominio femenino y en pacientes con fototipo IV. No es raro que sean familiares. En un estudio sobre 330 NMC se comprobó que más del 40% de los casos tenían historia familiar, sobre todo si eran múltiples (Stefanaki C, 2018).

-Se presentan inicialmente como una o varias máculas de bordes irregulares, de color uniforme o con diferentes tonalidades de marrón, desde el marrón oscuro hasta el negro. Suelen sufrir una serie de cambios durante los primeros años de vida tales como aparecer pequeñas máculas o pápulas marrones dentro de la lesión (nevus Spilus, ver más adelante), convertirse en una placa sobreelevada, presentar cambios en el color (puede oscurecerse o aclararse progresivamente), presentar hipertricosis o evolucionar a aspecto verrugoso (lesiones más antiguas) (Krengel S, 2013).

-Se clasifican, según el tamaño proyectado en el adulto, en NMC pequeños, cuando se prevé que midan menos de 1.5 cm, NMC mediano, que medirá entre 1.5 y 19.9 cm, y NMC gigante si llegará a alcanzar los 20 cm (Marghoob AA, 2002). Los más frecuentes son los NMC pequeños (más de la mitad de los casos en algunas series), seguidos de los de tamaño mediano, mientras que los gigantes representan menos del 10% (incidencia 1/20.000 recién nacidos vivos) (Stefanaki C, 2018).

-Se producen por una mutación de las células melánicas precursoras del neuroectodermo embrionario, que afecta la morfogénesis de las mismas. Son verdaderos hamartomas derivados de la cresta neural que se manifiestan como tumores pigmentados (Cengiz FP, 2017).

-Puede desarrollar un melanoma en su interior: el riesgo absoluto de por vida asociado con los NMC pequeños parece ser menor del 1%, probablemente similar al resto de nevus adquiridos; los medianos y grandes tienen riesgos estimados de 3% a 5% respectivamente. El riesgo es mayor en los NMC axiales y en presencia de lesiones satélites (Rogers T, 2016). En un estudio prospectivo de cohortes realizado en Brasil se detectaron 63 pacientes con NMC gigantes (≥ 20 cm) a los que se hizo un seguimiento de 12 años. Desarrollaron melanoma 2 pacientes (3.5%), una cifra mayor que la de la población general (p<0.001) (Viana ACL, 2017). En una revisión de 14 estudios que incluían un total de 6.571 pacientes diagnosticados de NMC y seguidos durante 3-23 años, se constató que en 46 (0.7%) se desarrolló un melanoma (edad media en el momento del diagnóstico 15.5 años, mediana 7 años) (Cengiz FP, 2017).

-Los NMC gigantes tienen un gran impacto en la calidad de vida. Además, predominantemente si son de localización axial, pueden afectar el sistema nervioso central y producir una melanosis neurocutánea, con hipertensión intracraneal (Viana AC, 2013).

-Si no existe una historia clara son difíciles de diferenciar de los NMCA, incluso dermatoscópicamente. La principal diferencia sería su mayor tamaño y la mayor frecuencia de pelo. En un estudio comparativo sobre 493 lesiones (86 NMC y 407 NMCA) el tamaño promedio de los NMC fue de 74 mm2 mientras que el de los NMCA fue de 22.8 mm2 (p<0.001) y la prevalencia de pelo en los NMC fue del 17.4% vs 4.7 en los NMCA (p<0.001) (Errichetti E, 2017).

-Histológicamente, además de su mayor tamaño, se diferencian por la extensión de las células névicas a las capas más profundas de la piel y por tener una arquitectura y morfología más variable.



Nevus melanocitico congenito Q82.5; maculopápula pigmentada  y pilosa de color marrón uniforme, de 12 mm. Riesgo muy bajo de melanoma


Nevus melanocitico congenito pequeño Q82.5; maculopápula pigmentada congénita, de color marrón oscuro, bordes irregulares y 1,7 cm de diámetro. Riesgo muy bajo de melanoma


Nevus melanocitico congénito mediano Q82.5; maculopápula pigmentada congénita, de borde irregular, policroma y de tamaño intermedio (5 cm). Riesgo bajo de melanoma


Nevus melanociticos congénito mediano Q82.5; maculopápula pigmentada congénita, de borde un poco irregular, monocroma, casi negra, de 2,3 cm. Riesgo bajo de melanoma


Nevus melanociticos congénito mediano Q82.5; maculopápula pigmentada congénita, de borde un poco irregular, monocroma, casi negra, de 2,5 cm. Riesgo bajo de melanoma


Nevus melanocitico congénito gigante Q82.5; maculopápula pigmentada de borde irregular, policroma, de más de 20 cm, localizada en la pierna. Riesgo de melanoma 

Dermatoscopia

-Como en el resto de nevus, el patrón dermatoscópico más común es el globular, seguido del reticular y el retículo-globular. Pueden presentar asimismo un patrón homogéneo central y reticular o globular periférico o un patrón en empedrado, mientras que el patrón paralelo del surco es el más común en palmas y plantas  (Cengiz FP, 2017; Stefanaki C, 2018).

-Otros hallazgos dermatoscópicos frecuentes son los glóbulos con halo y en diana, la hipopigmentación en mancha o perifolicular, mientras que en palmas y plantas son los puntos y glóbulos alrededor de las crestas. Los NMC de las extremidades presentan ocasionalmente redes atípicas o una red en diana con glóbulos y los del tronco pueden mostrar glóbulos en diana y con halo, manchas y puntos.

-La presencia de en algunos casos de glóbulos y puntos atípicos, hipopigmentación focal y perifolicular y el velo azul-blanquecino, junto con el patrón de pigmento atípico son hallazgos asociados a los nevus displásicos, con los que se confunden con facilidad.

-En alrededor del 5% se aprecia cambio del patrón dermatoscópico con los años (de globular a retículo-globular o reticular), aunque es más frecuente que se produzcan cambios locales (aumento circunscrito de la arquitectura globular y cambio en el tamaño de los glóbulos o incremento de las áreas reticulares).

-Ahora bien, por lo general el aspecto dermatoscópico de los NMC es significativamente estable durante la infancia y similar al de los NMCA que aparecen antes de la pubertad, lo que apoya una posible relación entre ambos tipos de nevos (Errichetti E, 2017).

-Pueden presentar múltiples patrones (reticular, globular, reticular periférico con glóbulos centrales -retículo-globular-, homogéneo, asimétrico) (patrón multicomponente) como el melanoma por lo que en ocasiones es difícil diferenciarlos.

-Son signos de benignidad la presencia de patrón el empedrado, los glóbulos, la hipertricosis y los quistes de millium.



Nevus melanocitico congenito, dermatoscopia. Lesión asimétrica. Patron reticular, con zonas de retículo fino en periferia y zonas parcheadas de retículo atipico y zonas de patrón homiogéneo  central con hipopigmentación perifolicular


Nevus melanocitico congenito, dermatoscopia. Patron reticular, con zonas de retículo fino en periferia y zonas de retículo grueso en el interior, con patrón homogéneo central

Tratamiento

-Debe ser individualizado. Consiste en controles clínicos periódicos, con especial atención a los cambios de color, de textura o de la superficie de la lesión (Viana AC, 2013).

-Por lo general no es necesario extirpar los NMC pequeños. Ahora bien, se recomienda realizar exéresis de los NMC con signos de atipia clínica y los NMC de tamaño medio o gigantes.

-En muchas ocasiones es útil el apoyo psicológico.


Otras variedades de nevos melanocíticos congénitos

Nevus Spilus

-Se presenta como una lesión pigmentada de color café con leche o más oscura, sobre la cual asientan múltiples nevus junturales (máculas) o compuestos (pápulas).

-Habitualmente es congénito pero también se han descrito casos que son adquiridos.

-Puede aparecer en cualquier parte del tegumento.

-Su comportamiento es como el de cualquier nevus congénito.

-Se han descrito varios casos de melanoma aparecido sobre un nevus Spilus (Corradin MT, 2014).

-Habitualmente se originan por mutaciones somáticas del gen RAS (Kinsler VA, 2014) (como en las rasopatias: neurofibromatosis tipo 1, síndrome de Noonan y el de Legius, en los que la mutación de RAS se produce en la línea germinal).



Nevus spilus D22; nevus sobre nevus; mancha café con leche salpicada por docenas de pequeños nevus junturales en pierna


Nevus spilus D22; nevus sobre nevus; mancha café con leche salpicada por múltiples nevus junturales pequeños en dorso

Tratamiento

-No precisa. Advertir al paciente sobre un riesgo bajo de malignización.

-Se debe realizar extirpación en caso de sospecha de transformación a melanoma o, en casos seleccionados, por motivos cosméticos.


Nevus de Ota

-Es una variante de NMC, aunque puede aparecer más tardiamente.

-Se presenta como una mácula hiperpigmentada persistente, moteada, azul-negra o gris pizarra en la región oftálmica y maxilar del nervio trigémino.

-Se acompaña de pigmentación escleral irregular en dos tercios de los casos. También puede haber pigmentación en la mucosa oral y la córnea.

-El color azulado se debe a la dispersión de la luz por la melanina dérmica (fenómeno Tyndall) (Saha A , 2014).



Nevus de Ota; pigmentación congénita azul-grisácea palpebral y de la esclera


Nevus de Ota; pigmentación congénita azul-grisácea palpebral y de la esclera 

Tratamiento

-Lesión benigna. No requiere tratamiento.


Nevus de Ito

-Clínicamente igual que el nevus de Ota pero aparece en la zona de la espalda y el hombro (Mataix J, 2007)

-Lesión benigna. No requiere tratamiento.


Nevus melanocíticos adquiridos

a. Nevos melanocíticos comunes adquiridos (NMCA)

-Es el subgrupo de nevus más frecuente. Son lesiones benignas. Prácticamente toda la población de raza caucásica presenta como promedio unos 25 nevos en la edad adulta (20-40 años). Pueden aparecer en cualquier localización y generalmente miden menos de 6 mm (Strungs I, 2004).

-En la mayoría de individuos involucionan después de la cuarta década de la vida por lo que se detectan rara vez en ancianos. Este proceso es variable ya que existen algunas personas que conservan gran parte de sus nevus entre los 50 y los 60 años.

-Un pequeño grupo de nevus en la adolescencia presentan glóbulos pigmentados en el borde periférico, con lo que siguen creciendo simétricamente durante unos años. Con el tiempo van desarrollando un patrón reticular hasta que los glóbulos periféricos desaparecen, lo que indica que han dejado de crecer y se estabilizan. Una lesión melanocítica que muestra un crecimiento después de los 35-40 años, con glóbulos  perifércos a la dermatoscopia se debería extirpar, ya que plantea la duda de ser un melanoma (Ribero S, Argenziano G, Di Stefani A, Guidante M, Moscarella E, Peris K, Manganoni A, Ingordo V, Zalaudek I, Senetta R, Gambardella A, Venturini M, Di Meo N, Quaglino P, Broganelli P. Likelihood of finding melanoma when removing a melanocytic lesion with peripheral clods. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020. doi: 10.1111/jdv.16674).

Se clasifican en tres subtipos (Rogers T, 2016):


a1. NMCA junturales

-Representan la gran mayoría de nevus infantiles. Estan formados por acúmulos –tecas o nidos- de melanocitos en la unión dermoepidérmica. Se manifiestan como máculas de color marrón claro u oscuro, distribuido uniformemente.  Miden por lo general de 2 a 5 mm.

-Muchos desaparecen con los años, otros pueden progresar a un nevus compuesto o intradérmico.



NMCA junturales D22; máculas pigmentadas de color marrón oscuro, de bordes regulares y de 2 a 4 mm en un niño; tronco anterior y brazos


NMCA junturales D22; máculas pigmentadas monocromas, de bordes regulares y de 2 a 5 mm en un niño; localización espalda


NMCA junturales D22; máculas pigmentadas de color marrón oscuro, de bordes regulares y de 2 a 4 mm Localizados en la espalda


Nevus melanocitico común adquirido juntural D22; mácula pigmentada bicolor, de bordes regulares y de 5 mm; localización pierna


Nevus melanocitico común adquirido juntural D22; mácula pigmentada bicolor, de bordes regulares y de 4 mm en un niño; localización pierna


Nevus melanocitico común adquirido juntural D22; mácula pigmentada bicolor, de bordes regulares y de 5 mm en un niño; localización mejilla


Nevus melanocitico común adquirido juntural D22; mácula pigmentada de color marrón oscuro, casi negro, de bordes irregulares y de 4 mm; localización aréola mamaria de un niño


Nevus melanociticos comunes adquiridos junturales (2 lesiones) D22. Parte superior: mácula pigmentada de color marrón oscuro, de bordes irregulares y de 5 mm; parte inferior mácula pigmentada de color marrón claro, de bordes regulares y de 3 mm. Localización hipogastrio

a2. NMCA compuestos

-Se manifestan como maculopápulas o pápulas pigmentadas de superficie lisa o papilomatosa y color homogéneo variable entre pardo marrón y marrón oscuro.

-Histológicamente se observan nidos o tecas de melanocitos en la unión dermoepidérmica y en la dermis.

-En muchos casos corresponden a un nevos de transición entre un nevus de unión y uno intradérmico.



NMCA junturales y compuestos D22; máculas y maculopápulas pigmentadas monocromas o bicolores, de bordes regulares, de 4 mm localizadas en espalda


NMCA junturales y compuestos D22; máculas y máculo-pápulas pigmentadas, de bordes regulares y de 2 a 4 mm en la espalda


Nevus melanociticos comunes adquiridos compuestos D22; pápulas pigmentadas, redondeadas, de color marron oscuro uniforme y superficie lisa en cuello


NMCA compuestos D22; pápulas pigmentadas, redondeadas y semiesféricas de color marron uniforme y superficie lisa en mentón y labio superior


NMCA compuestos D22; pápulas pigmentadas, ovaladas, de color marron uniforme y superficie lisa en mentón


Nevus melanocitico común adquirido compuesto D22; centro maculopápula pigmentada, de superficie papilomatosa, bicolor y bordes regulares (se observa un pequeño nevus juntural en vecindad)


Nevus melanocitico común adquirido compuesto D22; maculopápula pigmentada, de superficie papilomatosa, bicolor y bordes irregulares, de 6 mm, localizado en el centro del tórax


Nevus melanocitico común adquirido compuesto D22; maculopápula pigmentada, de superficie papilomatosa, bicolor y bordes irregulares, de 13 mm, en el espacio interdigital del pie


Nevus melanocitico común adquirido D22; centro imagen, pápula pigmentada, de superficie papilomatosa, bicolor y bordes regulares, rodeada de nevus junturales


Nevus melanocitico común adquirido compuesto D22; pápula pigmentada, de superficie papilomatosa y pilosa, con bordes regulares, de 6 mm, junto a la aleta nals


Nevus melanocitico común adquirido compuesto D22; pápula pigmentada, de superficie papilomatosa y bordes regulares, de 17 mm, en nuca

a3. NMCA intradérmicos

-Se presentan como pápulas de color de la piel, habitualmente semiesféricas o cupuliformes, de consistencia elástica. La superficie puede ser lisa o papilomatosa.

-Histológicamente se detectan acúmulos -nidos e hileras o cordones- de melanocitos maduros en la dermis.

-Son nevos que han ido perdiendo progresivamente el color, hasta alcanzar el de la piel vecina normal (a veces restan trazos de pigmento en superficie), al tiempo que se han ido sobreelevando.

-Suelen observarse al inicio de la edad adulta y pueden ir incrementando lentamente su volumen. Algunos persisten en el anciano.

-Pueden presentar pelos terminales en su interior (“verruga de bruja”).



Nevus melanocitico común adquirido intradérmico D22; pápula del color de la piel, de consistencia elástica, con telangiectasis, de superficie lisa y bordes regulares. Localización mejilla, estable durante años; diámetro 4 mm. Edad 37 años. Simula un carcinoma basocelular nodular


Nevus melanocitico común adquirido intradérmico D22; pápula del color de la piel, de superficie lisa y bordes regulares localizada en cuero cabelludo. Tamaño 4 mm, estable desde hace años


Nevus melanocitico común adquirido intradérmico D22; pápula del color de la piel, con restos de pigmento, de superficie ligeramente mamelonada, de consistencia elástica y de bordes regulares. Tamaño 8 mm, estable desde hace años


Nevus melanocitico común adquirido intradérmico D22; pápula del color de la piel, con trazos de pigmento, localizada en el borde bermellón del labio desde hace años


Nevus melanocitico común adquirido intradérmico D22; pápula del color de la piel, elástica y de superficie papilomatosa, en región interescapular

Dermatoscopia

-En los niños de menos de 10 años, que suelen tener NMCA junturales, predomina el patrón globular u homogéneo. Mientras están en fase de crecimiento pueden presentar un patrón globular periférico o en “estallido de estrellas” simétrico, alrededor del perímetro del nevus. La presencia de glóbulos refleja la presencia de nidos de melanocitos en la unión dermo-epidérmica o bien puede corresponder a agregados amplios de melanocitos proliferantes en la dermis (Zalaudek I, 2007, Ribero S, 2020). Los nevos con un patrón globular pueden persistir toda la vida, convirtiéndose en nevos dérmicos en el adulto.

-El patrón reticular corresponde a melanocitos epidérmicos en proliferación, en el fondo de las crestas interpapilares. Se ve principalmente en adultos y se forma por lo general en respuesta a la exposición a la radiación ultravioleta, aunque también se puede producir por estímulos hormonales. En ocasiones refleja los queratinocitos cargados de melanina en el fondo de las crestas.

-Se ha visto también que nevus con patrón globular, en su crecimiento, pueden evolucionar a uno con patrón reticular en niños de 3 a 6 años (Fortina AB, 2012).

-Los NMCA compuestos suelen presentar un patrón retículo-globular o un retículo periférico con hipo o hiperpigmentación central. Asimismo pueden presentar un patrón en empedrado.

-Los NMCA intradérmicos, al no tener pigmento, no muestran un patrón definido y por lo general sólo se observan vasos en coma y telengiectasias, no tan precisas como en el carcinoma basocelular, con el que pueden confundirse fácilmente

-La mayoría de personas presentan un patrón predominante en más del 30% de sus nevos (patrón prevalente), que depende de la edad y el fototipo, lo que sirve para identificar más fácilmente el “patito feo”.



Nevus melanocítico común adquido juntural, dermatoscopia; patrón reticular típico difuso


Nevus melanocítico común adquido juntural, dermatoscopia; patrón reticular periférico que difumina con hiperpigmentación central homogénea


Nevus melanocítico común adquido juntural, dermatoscopia; patrón globular


nevus melanocítico común adquido juntural, dermatoscopia; patrón reticular que difumina en periferia, con hiperpigmentación central


nevus melanocítico común adquido juntural, dermatoscopia; patrón reticular típico difuso


Nevus melanocitico común adquirido compuesto, dermatocopia. Patrón globular sobre un fondo de pigmentación homogéneo y con presencia de glóbulos en periferia (lesión en crecimiento)


NMCA compuesto, dermatoscopia. Patron reticular que se difumina en periferia, con presencia de glóbulos e hiperpigmentación central


NMCA compuesto, dermatoscopia. Patron reticular que se difumina en periferia, con presencia hipopigmentación central e hiperpigmentación parcheada


NMCA compuesto, dermatoscopia; patrón globular sobre un fondo pigmentado, con presencia de glóbulos en periferia (lesión en crecimiento)


NMCA compuesto, dermatoscopia; patrón globular e hipopigmentacion perifolicular, con presencia de glóbulos en periferia (lesión en crecimiento)


Nevus melanocitico común adquirido compuesto, dermatoscopia. Patrón en empedrado


Nevus melanocitico común adquirido intradérmico, dermatoscopia. Ausencia de retículo y de pigmento en las papilas, presencia de trazas de pigmento, telangiectasias y algunos vasos en coma en periferia


NMCA intradérmico, dermatoscopia; ausencia de patrón de pigmento, areas blancas de fibrosis y telangiectasias ramificadas cortas


Nevus melanocitico común adquirido intradérmico, dermatoscopia. Ausencia de retículo, pigmentación difusa en el interior de las papilas, con fisuras y criptas


NMCA intradérmico, dermatoscopia; patrón globular


NMCA intradérmico, dermatoscopia; patrón en empedrado

Tratamiento

-No requieren tratamiento ni seguimiento (Bett BJ, 2009). A las personas con 20-40 nevus comunes (sin 2 o más criterios ABCDE de melanoma) se les pueden dar consejos generales de autoexploración y fotoprotección-fotoevitación según su fototipo (más estricto en fototipos claros). También recomendamos advertir sobre cambios de color o tamaño (en especial si se produce en pocos meses) y signos de alarma de una lesión pigmentada (picor, dolor, sangrado), con el fin acudir al médico lo antes posible


Nevus melanocíticos infantiles

-Los nevos melanocíticos son muy frecuentes en los niños y los adolescentes. Pueden ser congénitos o adquiridos, suelen tener un color marrón oscuro, casi negro, pero por lo general presentan una morfología típica (simetría en la forma y bordes redondeados) y un tamaño menor de 5 mm. En un estudio realizado por nuestro grupo observamos que fueron el motivo de consulta más común entre pacientes menores de 16 años (cerca del 20% de las consultas infantiles fue por nevus), seguido por las verrugas vulgares (12%) y la dermatitis atópica (casi el 9%), probablemente porque en España hay muchas horas de insolación, los niños se sobreexponen al sol y por el miedo de los pediatras al melanoma (Casanova JM, 2008).

-Como hemos dicho, los NM congénitos se clasifican por el tamaño. El riesgo de transformación a melanoma casi es exclusivo de los gigantes, entre los que se ha establecido una frecuencia de transformación de alrededor de un 5%, aunque también se has descrito melanomas sobre los de tamaño mediano en los que es un hecho excepcional (Lalor L, 2016).

-Los NMCA pueden estar presentes desde los primeros meses de vida, tienden a incrementarse en número a lo largo de la infancia y la adolescencia. Su número depende en parte de la cantidad de exposición solar y del fototipo (los fototipos claros tienen más nevus) y del grado de fotoprotección (Moreno S, 2016). Por otra parte, detectamos que los niños tenían más nevus en el tronco y las niñas en las piernas.

-La transformación de un NMCA a melanoma en la infancia es excepcional. Ahora bien, los factores de riesgo son los mismos que en el adulto: tener más de 50 NMCA, tener nevus clínicamente atípicos, historia familiar de melanoma, el exceso de exposición solar, el fototipo claro y la inmunosupresión (Levy R, 2016).


Otras variedades de nevos melanocíticos adquiridos

1. Nevus azul

-Se manifiestan como máculas o pápulas cupuliformes de color gris-azulado uniforme (por dispersión de la luz por la melanina dérmica o efecto Tyndall) y de larga duración. Miden por lo general de 5 a 10 mm (Pizzichetta, 2007).

-Son proliferaciones melanocíticas dérmicas. El acúmulo de melanocitos en la dermis probablemente se deba a una parada anormal de los mismos en su migración desde la cresta neural hasta la unión dermoepidérmica, durante el desarrollo fetal.

-Generalmente aparecen durante la infancia o la adolescencia. Son más comunes en mujeres.

-Suelen aparecer en el dorso de la mano o el pie, el cuero cabelludo y el sacro. (Rogers T, 2016).



Nevus azul D20; papula de color negro-azulado uniforme, de bordes regulares, indurada, que mide 3 mm. Se mantiene estable desde hace años en dorso de mano


Nevus azul D20; papula de color negro-azulado uniforme, de bordes regulares, indurada, que mide 3 mm. Se mantiene estable desde hace años en dorso del pie


Nevus azul D20; papula de color negro-azulado uniforme, de bordes regulares, de 4 mm, estable desde hace años en cuero cabelludo


Nevus azul D20; papula de color negro-azulado uniforme, de bordes regulares, de 4 mm, estable desde hace años en antebrazo


Nevus azul D20; papulonódulo de color azul plomo uniforme, de 8 mm, estable desde hace años en el antebrazo


Nevus azul D20; papula de color negro-azulado uniforme, de bordes regulares, de 5 mm, de tiempo indeterminado, en pliegue interglúteo

Dermatoscopia

-Se ve un área azul uniforme, del color del acero, sin estructura, homogénea, simétrica, bien definida



Nevus azul, dermatoscopia; área de color azul uniforme sin estructuras


Nevus azul, dermatoscopia; área de color azul uniforme sin estructuras

Tratamiento

-No precisan tratamiento. Por su color azulado se deben diferenciar del melanoma nodular y de las metástasis de melanoma. Se diferencian por su estabilidad a lo largo de los años.

-En caso de duda diagnóstica o si son de gran tamaño, recomendamos derivar al dermatólogo para su evaluación y extirpación y estudio anatomopatológico si es preciso.


2. Nevus de Sutton (nevus con halo)

-Denominamos así a un nevus melanocítico común adquirido con un halo completamente depigmentado (blanco) alrededor, debido a una reacción inflamatoria/autoinmune que comporta destrucción de melanocitos  (Weyant GW, 2015).

-Puede progresar hasta desaparición total del nevus, quedando una mácula acrómica. Es común durante la adolescencia. Si afecta una zona pilosa el cabello alredodor del nevus también se vuelve cano.



Nevus halo; nevus de Sutton; halo de depigmentación alrededor de un nevus común


Nevus halo; nevus de Sutton; halo de depigmentación alrededor de un nevus común en la zona de la barba. Obsérvese que el pelo de la barba tampoco tiene pigmento

Tratamiento

Lesión benigna. No requiere tratamiento


3. Nevus de Spitz

-Clínicamente se presenta como una pápula semiesférica, cupuliforme, habitualmente rosada (existe una variedad pigmentada), de superficie lisa y crecimiento relativamente rápido, hasta alcanzar 5-6 mm (Kerner M, 2013).

-Se localiza habitualmente en la extremidad cefálica (cara o cuero cabelludo) y más raramente en las extremidades. Pueden tener consistencia firme.

-Más frecuente en niños o adultos jóvenes (75% aparecen en pacientes menores de 20 años).

-Histológicamente simulan un melanoma (anteriormente eran denominados “melanoma juvenil”) (Requena C, 2009). Se caracteriza por un tamaño menor de 1 cm y por ser una lesión simétrica. También se observa un engrosamiento epidérmico e hipergranulosis, nidos de células fusiformes perpendiculares, en la unión dermo-epidérmica, rodeados de hendiduras por retracción y cuerpos de Kamino. Además, se diferencia del melanoma por la maduración celular en profundidad y la ausencia de mitosis atípicas (menos de 2 y confinadas a la mitad superior de la dermis) (McCarthy SW, 2004).

-Se han descrito casos de nevus de Spitz atípicos, una lesión borderline con potencial maligno incierto e histología intermedia entre el nevus de Spitz clásico y el melanoma.

-A pesar que con frecuencia afecta los ganglios linfáticos y presenta algunas alteraciones cromosómicas (Harms KL, 2015), su curso es benigno.

-Además del melanoma, debe diferenciarse de otros tumores infantiles eritematosos o rosados como el granuloma piogénico, el hemangioma o el xantogranuloma juvenil.



Nevus de Spitz D20; pápula eritematosa semiesférica de 5 mm de diámetro que ha aumentado en los últimos 3 meses


Nevus de Spitz D20; pápula eritematosa semiesférica de 4 mm de diámetro que ha aumentado en los últimos meses


Nevus de Spitz D20; pápula eritematosa semiesférica de 6 mm en el hombro que ha aparecido en los últimos 6 meses

Dermatoscopia

-Se caracteriza por presentar vasos puntiformes regularmente distribuidos, sobre un fondo rosa homogéneo. A veces se aprecia una red de pigmento negativo (red blanca).



Nevus de Spitz, dermatoscopia; red de pigmento negativo de distribución regular, sobre un fondo rosa homogéneo. Telangiectasias y vasos puntiformes en periferia

Tratamiento

-Debe realizarse seguimiento clínico. La mayoría suelen involucionar en la edad adulta.

-Ante la más mínima duda con melanoma debe extirparse.


4. Nevus de Reed

-Se considera la variante pigmentada y del adulto del nevus de Spitz.

-Se presentan como pápulas de color desde marrón oscuro a negro, que no suelen medir más de 1 cm. Se localizan con mayor frecuencia en las extremidades inferiores en mujeres de entre 20 y 30 años (Rogers T, 2016).

-Debe diferenciarse del nevus displásico y el melanoma. Histológicamente sus características son superponibles a las del nevus de Spitz, con nidos de células fusocelulares pigmentadas en la unión dermoepidérmica que simulan melanoma.



Nevus de Reed D20; pápula pigmentada de color negro, en la pierna de una muyer de 22 años. Mide 5 mm y tiene 9 meses de evolución


Nevus de Reed D20; pápula pigmentada de color marrón oscuro, en la pierna de una mujer, que se ha desarrollado en el último año. Mide 7 mm


Nevus de Reed D20; pápula pigmentada de color negro, en el muslo de un varón, que se ha desarrollado en el último año. Mide 9 mm

Dermatoscopia

-Patrón característico en estallido de estrellas en la dermatoscopia (centro azul-grisáceo o marrón-negruzco rodeado de varias filas de glóbulos o prolongaciones/seudópodos dispuestos en un patrón radial en la periferia)

-También puede presentar una red gruesa y oscura, o una lamela homogénea negra o un patrón multicomponente que dificulta la diferenciación con el melanoma



Nevus de Reed, dermatoscopia. Patrón en estallido de estrellas (varias filas de glóbulos y pseudópodos simétricos en periferia)

Tratamiento

-Dada su similitud con el melanoma, se recomienda su extirpación quirúrgica y análisis histopatológico.


5. Nevos clínicamente atípicos (NCA) y nevos displásicos (ND)

-Ambos términos se utilizan como equivalentes, aunque displasia es un término histológico que traduce una atipia de melanocitos y ciertos cambios arquitecturales histológicos, y la atipia es un concepto clínico que se refiere a aquellos nevos que en muchos casos tienen morfología de “huevo frito” y/o una clínica consistente en la presencia de 3 de las siguientes características: diámetro mayor 5 mm, bordes irregulares y/o mal definidos y heterocromía, con distintas tonalidades de marrón o de color rosado, aunque en muchas ocasiones ambos conceptos no coinciden en una misma lesión.

-Pueden aparecer en cualquier ubicación, pero predominan en el tronco (parte superior de la espalda). Se desarrollan durante la pubertad o las fases tempranas de la vida adulta. Son raros en la infancia (Farber MJ, 2012).

-Se consideran parte del continuum entre NMCA y MM ya que tanto morfológica como histológicamente se sitúan en un punto intermedio (Goldstein AM, 2013).

-Se han descrito diferentes formas clínicas (Rogers T, 2016): 1) en "huevo frito"; 2) variante lentiginosa (superficie plana y color marrón oscuro o negro homogéneo), 3) en diana, 4) tipo queratosis seborreica, 5) tipo eritematoso.

-Histológicamente se caracterizan por nidos de melanocitos de tamaño y forma variable, con fusión de algunos de estos nidos, proliferación individual de melanocitos en la capa basal y suprabasal, atipia melanocítica y fibroplasia lamelar subepidérmica (Bierhoff E, 2015).

-Fueron inicialmente descritos por Clark, en 1978, en familias con melanoma familiar, y considerados una lesión precursora de melanoma. Este papel actualmente está siendo puesto en duda aunque sí parece haber una importante asociación con un riesgo aumentado de melanoma.

-Se considera que un paciente con nevus displásicos tiene mayor riesgo de desarrollar un melanoma, en especial si padece un síndrome del nevus displásico (más de 50 nevus melanocíticos y 2 o más nevus atípicos, con fototipo claro) e historia familiar de melanoma. En estos casos, cuando uno de los nevus se ve diferente del resto (“signo del patito feo”) se recomienda extirparlo para biopsia (Perkins A, 2015). Parece que la probabilidad de desarrollar un melanoma de estos pacientes es unas 5 veces mayor (ya sea sobre un nevus o de novo). El riesgo se incrementa si el paciente o uno de sus familiares han tenido melanoma, y es cercano al 90% si el número de familiares con melanoma es de 2 o más (síndrome del nevus displásico con melanoma familiar) (Casanova JM, 1989). Ahora bien, otros autores opinan que no hay diferencias de riesgo respecto a los nevus comunes (Rosendahl CO, 2015).

-Su prevalencia oscila entre el 2% y el 18%, según las áreas geográficas estudiadas. Son más frecuentes entre pacientes con fototipos claros y que han tenido una elevada exposición solar.

-Varios estudios recientes alimentan la controversia. En uno sobre cerca de 500 nevos con displasia moderada con márgenes afectados, en ningún caso se desarrolló melanoma sobre la cicatriz de la extirpación tras un seguimiento de 7 años. Ahora bien, 100 de los pacientes (22.8%) desarrollaron un melanoma en otro lugar (Kim CC, 2018). Además, muchos trabajos revelan que la cantidad de melanomas que aparecen sobre un nevus displásico es la misma que los que aparecen sobre un nevus normal. Tampoco existe evidencia de que un nevus displásico definido histológicamente evolucione a un melanoma o que la presencia de uno o más ND en un determinado individuo le confiera un aumento de riesgo de melanoma (Rosendahl CO, 2015). Los autores de este estudio llegan a sugerir que se abandone el término "nevus displastico" y que los verdaderos factores de riesgo del melanoma son el número elevado de nevus y los nevus de gran tamaño.

-Ahora bien, recientes datos de genética molecular han puesto de manifiesto que algunos nevus displásicos muestran mutaciones somáticas en BRAF (no-V600E), NRAS y TERT y deleción homicigótica del gen CDKN2A. También se ha detectado un incremento en la expresión de los genes de la proliferación, la adhesión celular y la migración, lo que sugiere que una determinada proporción de nevus displásicos tienen una mayor propensión de convertirse en melanomas (Mesbah Ardakani N, 2019) y que el manejo de los mismos debe ser más agresivo.



Síndrome del nevus displásico D22; cientos de nevus algunos clínicamente atípicos (grandes, policromos y de bordes un poco  irregulares


Síndrome del nevus displásico D22; cientos de nevus algunos clínicamente atípicos (grandes, policromos y de bordes un poco  irregulares)


Síndrome del nevus displásico D22; más de 50 nevus algunos clínicamente atípicos (grandes, policromos y de bordes un poco  irregulares) 


Síndrome del nevus displásico D22; cientos de nevus algunos clínicamente atípicos (grandes, policromos y de bordes un poco  irregulares), Abdomen


Síndrome del nevus displásico D22; cientos de nevus algunos clínicamente atípicos (grandes, policromos y de bordes un poco  irregulares). Afectación de los brazos


Síndrome del nevus displásico D22; más de 50 nevus algunos clínicamente atípicos (grandes, policromos y de bordes un poco  irregulares). Localización tronco anterior


Síndrome del nevus displásico D22; cientos de nevus algunos clínicamente atípicos (grandes, policromos y de bordes un poco  irregulares). Detalle del anterior


Síndrome del nevus displásico D22; cientos de nevus algunos clínicamente atípicos (grandes, policromos y de bordes un poco  irregulares). Detalle del anterior


Síndrome del nevus displásico D22; cientos de nevus algunos clínicamente atípicos. El situado en el centro de la imagen (flecha) era un melanoma (MES)


Síndrome del nevus displásico con melamona familiar D22; cientos de nevus algunos clínicamente atípicos. El situado sobre el omoplato derecho (flecha) era un melanoma (MES). Una tía de la paciente, su hermano y una hija son portadores de nevus displásicos y han tenido un melanoma


Síndrome del nevus displásico con melamona familiar D22 (detalle del anterior)


Nevus cínicamente atípico D22; tumor pigmentado, bicolor, de bordes irregulares. Mide 11 mm de diámetro y se localiza en el pecho. Ha crecido 2 mm desde el control anterior


Nevus cínicamente atípico D22; tumor pigmentado, de color marrón oscuro, de bordes irregulares y de 7 mm de diámetro; localización región dorsal. Crecimiento de 1 mm en el último año


Nevus displásico D22; tumor pigmentado, bicolor, de bordes regulares. Mide 8 mm de diámetro y se localiza en el brazo. Ha crecido 2 mm desde el control anterior


Nevus clínica y dermatoscópicamente atípico e histológicamente displásico D22; tumor pigmentado, bicolor, de bordes irregulares. Mide 7x10 mm y se localiza en el tórax. Ha permanecido estable desde el último control


Nevus cínicamente atípico D22; tumor pigmentado, tricolor (marrón claro y oscuro con áreas hipopigmentadas), de bordes irregulares y de 14x11 mm de diámetro; localización región dorsal. Crecimiento de 1 mm en el último año


Nevus cínicamente atípico D22; tumor pigmentado, de color marrón oscuro, de bordes irregulares y de 10 mm de diámetro; localización hombro derecho. Crecimiento de 1 mm desde el último control


Nevus displásico D22; tumor pigmentado, tricolor (marrón claro y oscuro y blanco), de bordes irregulares. Mide 10 mm de diámetro y se localiza en la zonal lumbar. Ha permanecido estable en el último año


Nevus cínicamente atípico D22; tumor pigmentado, bicolor, de bordes irregulares y de 8 mm de diámetro; localización abdomen. Estable en el último año. Varón de 29 años con antecedentes de melanoma


Nevus cínicamente atípico D22; tumor pigmentado, bicolor, de bordes irregulares y de 7 mm de diámetro; localización nalga. Estable en el último año. Mujer de 49 años que presentaba simultáneamente un melanoma en la otra nalga


Nevus cínicamente atípico D22; tumor pigmentado, de color marrón oscuro, de bordes irregulares y de 7 mm de diámetro; localización región dorsal. Crecimiento de 1 mm en el último año


Nevus cínicamente atípicos D22; variante en huevo frito (superior izquierdo) y lentiginoso (superior  central)

Dermatoscopia

-Cambios similares a los encontrados en el melanoma, aunque de menor intensidad

-Predomina el patrón reticular con hiper o hipopigmentación central o multifocal (parcheada)

-También es frecuente el patrón reticulo-globular, con zonas de retículo pigmentado típico alternando con algún área de retículo pigmentado atípico (líneas gruesas, orificios irregulares), que se difumina (se hace más delicado) en la periferia

-Asimismo podemos encontrar velo azul-blanquecino y zonas de regresión blanca y gris o azul-grisácea



Nevus clínicamente atípico, dermatoscopia. Lesión pigmentada asimétrica en color y estructuras, con áreas de retículo atípico (más grueso) alternando con otras de retículo más fino, y velo azul-blanquecino, junto con otras hipopigmentadas


Nevus clínicamente atípico, dermatoscopia. Lesión pigmentada asimétrica en color y estructuras, con puntos y glóbulos de predominio en la  parte superior y un área de hiperpigmentación homogénea en el dentro y la mitad de la izquierda


Nevus clínicamente atípico, dermatocopia; lesión asimétrica (en color y en estructuras), con áreas de hiperpigmentación e hipopigmentción parcheada y áreas de retículo atípico 


NCA dermatocopia; lesión asimétrica en los 2 ejes (en color y en estructuras), con puntos y glóbulos pigmentados y un área de hiperpigmentación parchada en la mitad inferior


Nevus atípico, dermatocopia; lesión asimétrica en el eje vertical (en color y estructuras), áreas de hiperpigmentac retículo atípico y velo azul-blanquecino. Glóbulos pigmentados a las 2


Nevus clínicamente atípico dermatocopia; lesión asimétrica en el eje vertical (en color y estructuras), con retículo invertido en el 60% de la superficie y velo azul-blanquecino en el centro


NCA dermatocopia; lesión asimétrica en el eje vertical (en estructuras), con puntos y glóbulos pigmentados en el cuadrante superior derecho y velo azul-blanquecino central


NCA dermatocopia; lesión asimétrica en el eje vertical (en estructuras), con puntos y glóbulos pigmentados rodeados de un halo hipopigmentado (retículo en diana) en el cuadrante superior derecha y velo azul-blanquecino central


Nevus clínicamente atípico, dermatocopia; lesión asimétrica (en color y en estructuras), y áreas de retículo atípico

Nevos y melanoma

-Los factores de riesgo principales en el melanoma son tener un número elevado de nevos, especialmente si son grandes y atípicos (aunque esto último es controvertido como ya hemos comentado), tener un fototipo claro y el grado de fotoexposición. Además existe predisposición familiar. Comentaremos algunos artículos para ahondar en la polémica.

-Se ha comprobado que una proporción de melanomas contiene restos de nevus en la histología. La frecuencia de dicha asociación varía ampliamente según las series entre un 4% y un 72%. En un estudio prospectivo sobre 832 pacientes con riesgo de sufrir melanoma se detectaron 190 melanomas (44% in situ y 56% invasores) en 113 pacientes (13.6%). En el 54% se encontraron restos de nevos (el 65% en el tronco), especialmente en pacientes con muchos nevus o con síndrome del nevus displásico con melanoma familiar (Haenssle HA, 2016).

-En un estudio sobre 636 pacientes con melanomas asociados a nevus se evidenció que dichos pacientes eran significativamente más jóvenes, con ojos claros, que se localizaban más en el tronco, que normalmente tenían un Breslow menor 0.5 mm y más mutaciones en BRAF (V600E)  (Pandeya N, 2018). Comparados con los melanomas de novo, los pacientes con tumores asociados a nevus tenían más nevus (OR = 2.18) y menos daño solar crónico en la histología (OR = 0.55).

-En otro trabajo prospectivo sobre 1.021 pacientes se estudiaron las diferencias entre los melanomas asociados a nevos comunes, los asociados a nevos displásicos y los melanomas de novo. El 75% de los casos fueron melanomas de novo, cerca del 13% se asociaron a nevus displásico y un 12% a nevos comunes. Los melanomas asociados a nevus displásicos se situaban en localizaciones de fotoexposición intermitente, el tumor tenía menor grosor y se detectó presencia de variantes no sinónimas del MC1R. Los melanomas asociados a NMCA se localizaban con más frecuencia en el tronco y eran principalmente del tipo de extensión superficial. No se encontraron grandes diferencias entre los melanomas asociados a nevus displásicos y los asociados a NMCA. Ambos grupos mostraron rasgos menos agresivos que los melanomas de novo aunque en el estudio multivariante no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la supervivencia (Martin-Gorgojo A, 2018).

-Otros factores de riesgo de melanoma son el fenotipo pelirrojo, la presencia de “pecas” y la piel clara, que se quema con facilidad, producida por alelos del receptor de la melanocortina (MC1R). En un estudio realizado en Brisbane sobre 1.267 participantes se constató que los individuos pelirrojos con más de 20 nevus ≥5mm tenían un riesgo 10 veces mayor de padecer melanoma que los individuos con pelo oscuro y solo 0-4 nevus. Cuando se tenía en cuenta el genotipo, se detectó que los individuos con genotipo MC1R R/R y más de 20 nevus ≥5mm tuvieron una OR de melanoma de 25,1 comparados con la población con 0-4 nevus, y un riesgo absoluto de melanoma a los 75 años de 23·3%, comparado con el 0,8% de los varones control (Duffy DL, 2019). Los pelirrojos con más de 20 nevus mayores de 0,5 cm han de tener una intensa vigilancia médica ya que el umbral de cáncer en esta población está incluso por encima del umbral recomendado para el cribado en otros tipos de cáncer.

-Se analizaron las imágenes de los 20 nevos más grandes de 54 adultos con fenotipos II y III y más de 50 nevos (18 con historia de melanoma y 36 controles). En los pacientes con melanoma, los nevos se localizaban principalmente en el tronco, en más del doble se detectaron nevos de más 8 mm y en muchos casos presentaban un patrón multicomponente a la dermatoscopia (Rishpon A, 2019).

-En otro estudio realizado en Australia sobre 2.727 pacientes con melanoma in situ o invasivo se evidenció que cerca del 40% de los mimos eran de alto riesgo de melanoma (numerosos nevus, historia familiar de melanoma o melanoma múltiple). La edad también variaba respecto del factor de riesgo (56 años en caso de historia familiar de melanoma, 59 en pacientes con muchos nevus y 69 en pacientes con melanoma previo). Entre los pacientes de alto riesgo, los que tenían muchos nevus era más probable que tuvieran melanoma en el tronco (41% vs 29%, P <0 .001), los que tenía historia familiar de melanoma que lo tuvieran en las piernas (57% vs 42%, P <0 .001), y los que tenían melanomas múltiples era más probable tener el melanoma en la cabeza y el cuello (21% vs 15%, P = .003) (Watts CG, 2017).

-En un estudio se miraron las diferencias que existían entre los melanomas de Australia y de Leeds. Del Australian Melanoma Family se extrajeron 616 casos y 496 controles y del de Leeds (UK) 2012 melanomas y 504 controles. Los factores de riesgo de melanoma más robustos en los 2 países fueron el color claro de la piel y del pelo. El número de nevos fue 3 veces mayor en el estudio de Australia que en el de Leeds, pero el riesgo relativo (RR) de melanoma asociado con cada nevus común o displásico adicional fue mayor en Leeds que en Australia (Cust AE, 2019). En países con baja exposición solar como Inglaterra, la presencia de nevos puede ser un indicador más potente de predisposición genética a melanoma que en Australia ya que tienen menos posibilidades de exponerse al sol y por tanto de desarrollar nevus.

-En resumen, alrededor del 75% de los melanomas aparecen de novo y una cuarta parte se asocian a un nevus (normal o atípico, sin diferencias en la evolución). Que, además de los nevus, los otros factores de riesgo de melanoma son los fototipos claros (en especial ser pelirojo) y una exposición al sol intensa e intermitente. Los melanomas asociados a nevus parecen tener relación con pacientes jóvenes, suelen tener un Brelow bajo y tienen un número mayor de mutaciones en BRAF (V600E).


Seguimiento

-Recomendamos seguimiento estrecho de los pacientes de fototipo claro con varios nevus clínicamente atípicos/displásicos o con nevos mayores de 5 mm y valorar la extirpación de aquellas lesiones que veamos “diferentes” (signo del “patito feo”) o cambiantes. En estos pacientes se deberían realizar fotografías seriadas de seguimiento. Los pacientes pelirrojos con este tipo de nevos tienen un riesgo mayor.

-El seguimiento fotográfico se debería realizar, a ser posible, mediante mapeo de los nevos y fotografías clínicas y dermatoscópicas de las lesiones sospechosas, para compararlas con imágenes posteriores.

-A estos pacientes se les debe recomendar fotoevitación (evitar el sol las horas centrales del día) y fotoprotección estricta (fotoprotector con factor de protección solar del 30 o más o filtros físicos, aplicar unos 2 gr/cm2 cada 2 horas; uso de ropa tupida, gafas de sol y sombrero).

-También es importante el estudio de familiares con melanoma.

-Para la detección precoz del melanoma también se considera importante que, a los pacientes con riesgo bajo-moderado, se les enseñe a realizar un autoexamen periódico de la piel, ayudándose de un espejo de mano, ya que se ha visto que más del 50% de los melanomas son autodetectados por el propio paciente (por aumento del tamaño, prurito, dolor o sangrado) (Avilés-Izquierdo JA, 2016). A pesar de que incluso los propios pacientes lo consideran apropiado, en otro estudio se ha visto que no realizan la autoexploración de forma regular. Algunos no lo consideraban efectivo o preferían la consulta médica para detectarlo mejor o tenían miedo a las recurrencias (Dieng M, 2019). También se les puede decir que se ayuden del móvil con algún familiar para la realización de fotografías comparativas aunque se les debe enseñar a como tomarlas para que estas tecnologías sean útiles (condiciones de buena luz, fotografías cercanas y con una regla e imágenes vecinas de referencia).

-La vigilancia de los pacientes con riesgo bajo y moderado se podría hacer por los médicos de familia dentro de una exploración rutinaria que incluyera el examen de la piel. En un estudio realizado en Queensland sobre 317 casos de melanoma de las zonas rurales se comprobó que el 90% de los melanomas diagnosticados por los médicos de familia tenían un Breslow ≤ 1 mm en el momento del diagnóstico (Kitchener S, 2019).

-La fotoprotección se considera fundamental. Se ha visto que una buena fotoprotección reduce la aparición de nevus en niños menores de 7 años. En un estudio se comprobó una disminución de la densidad de nevos, en número/m2 15.9 a 11.4 nevus, en niños de 10 años en Suecia, entre 2005 y 2012 (Rodvall Y, 2019), lo que podría significar una reducción futura en la incidencia de melanomas.


MELANOMA

-Se denomina así al tumor maligno derivado de los melanocitos

-Es el cáncer cutáneo de mayor mortalidad. Puede causar metástasis desde volúmenes tumorales muy pequeños (incluso con menos de 1 mm de profundidad) y, una vez diseminado, es resistente a los diferentes tratamientos, por lo que es primordial el diagnóstico y tratamiento inmediato. Una vez desarrolladas metástasis a distancia el pronóstico de vida es de 8-10 meses como promedio y la supervivencia a los 5 años es de sólo un 15.7%.

-El melanoma metastásico es la neoplasia que produce una mayor pérdida de años de vida, más de 20 como promedio (Salama AK, 2012), hecho que se sigue manteniendo en la última década (Thiam A, 2016).

-Como hemos comentado, el factor de riesgo más importante de melanoma es el número de nevus melanocíticos. A ello se suma la historia familiar, la susceptibilidad genética y los antecedentes personales de haber padecido un melanoma previo. Aproximadamente un 1-8% de los pacientes con historia previa de melanoma desarrollaran uno o varios melanomas más a lo largo de la vida (Rastrelli M, 2014).

-En conjunto, el melanoma es más frecuentes en los hombres. Los varones desarrollan melanoma 1,5 veces más que las mujeres. En personas de menos de 40 años es más frecuente entre las mujeres pero a partir de los 75 años es 3 veces más frecuente en varones (Rastrelli M, 2014).

-En Europa las tasas más elevadas se dan en los países del norte como en Reino Unido, Irlanda y Holanda, y las más bajas se observaron en Portugal y España (Arnold M, 2014), donde en un estudio la incidencia detectada fue de 8.76 casos por 100.000 personas/año (Tejera-Vaquerizo A, 2016).

-De manera global, la incidencia de melanoma sigue aumentando, aunque parecen haberse reducido los porcentajes de incremento. En la mayoría de países se venía detectando un incremento rápido y sostenido a un ritmo de un 3-8% anual desde los años 60, duplicándose cada 10-20 años hasta 1990.

-Este incremento actualmente se debe al mayor número de melanomas delgados detectados en Europa, Norteamérica y Australia, donde reside una parte importante de la población con fenotipos de alto riesgo (piel clara y más de 50 nevus melanocíticos) y probablemente en relación con la exposición a los rayos UV recreacionales (Desmond RA, 2003). En un estudio reciente que incluía 18 registros de cáncer europeos, con una población de 117 millones de habitantes, se registraron un total 415.000 melanomas. Se detectó un incremento estadísticamente significativo especialmente a expensas de los melanomas in situ (7.7% anual en varones y 6.2% en mujeres) y de los melanomas delgados (10% anual varones y 8.3% en mujeres) (Sacchetto L, 2018). Se han detectado igualmente mayores incrementos entre personas de edad más avanzada. En un estudio realizado en Holanda se comprobó que el mayor incremento se producía entre pacientes mayores de 70 años (de 18 a 103/100.000 personas/año en ancianos y, en mujers de edad avanzada, de 23 a 70/100,000) durante el período de 1989 a 2015 (Schuurman MS, 2019).

-En algunas regiones de EE.UU. la incidencia de melanoma se incrementó del 20,7/100.000 en 2001 a 28.2/100,000 en 2015 (Thrift AP, 2019).

-En una estimación de la carga total del cáncer registrado en 20 países de todo el mundo, realizado por la International Agency for Research on Cancer, se calculó que en 2018 se habían producido un total de 18.1 millones de casos de cáncer y 9.6 millones de muertes por esta enfermedad. En el cómputo global, el cáncer de mama era el que tenía mayor incidencia (55,2/100.000), seguido por el cáncer de próstata (33,1/100.000) y el de pulmón (27,4/100.000), que era el de mayor mortalidad (23,1/100.000) (Bray F, 2018). En el conjunto de estos países la incidencia del melanoma representaba un 3,8/100.000, lo que le situaría en el puesto 19 del ranking mundial, con una mortalidad estimada del 0,8/100.000. Ahora bien, esta incidencia varía sustancialmente entre los diferentes países dependiendo del color de la piel, los estilos de vida al aire libre y el estatus económico. En los países occidentales, la incidencia es mucho mayor. En Alemania fue de 38.2/100.000; en el Reino Unido de 26,8/100.000 y en Francia, Italia y EE.UU. de poco más de 20/100.000. Australia, que fue repoblada en su día por personas de origen Celta, entre los que hay muchos pelirrojos y es uno de los países con mayor insolación, era el que tenía mayor incidencia (57,6/100.000) mientras que en España, donde predominan los fototipos III y IV en este registro las cifras estimadas fueron de 11,5/100.000 (GLOBOCAN, 2019).


Etiopatogenia

-Se ha avanzado mucho en la genética del melanoma gracias a los estudios de secuenciación del genoma y particularmente de polimorfismos de nucleótidos y de la metilación. Se considera que el melanoma está causado principalmente por una serie de mutaciones genéticas en BRAF, NRAS, MC1R y PTEN (Helgadottir H, 2018) implicados en la pigmentación y el origen de los nevos, así como los genes principales del ciclo celular y la senescencia situados en los telómeros (Ribero S, 2016). Dichas mutaciones parecen estar provocadas por la radiación ultravioleta del sol, especialmente en personas con un fenotipo de piel clara y con numerosos nevos melanocíticos.

-La interacción de este fenotipo con la radiación UV es compleja, ya que cantidad y calidad de la fotoexposición depende de la latitud, mientras el fototipo de piel también varía con la localización geográfica, por mecanismos de adaptación. Por otra parte influye de forma diferente una fotoexposición crónica, de tipo laboral, de la exposición aguda e intermitente que suele producir quemaduras y se produce normalmente por actividades de ocio al aire libre hasta el punto de relacionarse con diferentes tipos de melanoma. La primera se asocia con el léntigo maligno y la segunda con melanoma de extensión superficial.

-Aproximadamente el 5-10% de los melanomas se producen en el contexto familiar. En estos casos familiares, el primer gen de alta penetrancia identificado fue el CDKN2A/CDK4 de la línea germinal (Stratigos IA, 2018), que se encuentra mutado en un 25%-40% de las familias (Conejo-Mir J, 2010).


Clínica

-Hemos de sospechar melanoma ante toda lesión pigmentada que produzca prurito o dolor, aunque estos síntomas con muy inespecíficos. En un análisis más cercano, las posibilidades aumentan si posee 2 o más signos del ABCDE (Asimetría, Bordes irregulares o mal definidos, poliCromía o Color negro intenso, Diámetro > 6 mm y crecimiento –Enlargement en inglés). Este acrónimo es característico de la mayoría de melanomas con crecimiento radial (melanoma de extensión superficial, léntigo maligno melanoma, melanoma de mucosas y melanoma lentiginoso acral, que representan más del 80% de los melanomas de nuestro medio), pero no para los melanomas nodulares.

-El diagnóstico del melanoma nodular es más difícil. Se manifiesta como una lesión papulonodular o nodular y pigmentada que aumenta en extensión y volumen. En fases más avanzadas se erosiona o ulcera y al examen detallado presenta diferentes tonalidades de color (azulado, negro o zonas algo eritematosas).

-También resulta muy útil fijarse especialmente en aquella lesión que destaca sobre las demás, lo que denominamos el signo del “patito feo”, la lesión pigmentada que es diferente al resto.

-Los melanomas habitualmente aparecen sobre piel normal (melanoma “de novo”) pero también pueden desarrollarse sobre una lesión pre-existente como un nevus congénito, un nevus melanocítico común adquirido o un nevus displásico (melanoma “sobre nevus”, aproximadamente en 1/3 o 1/4 de los casos) (Shitara D, 2014).


Clasificación clínico-patológica

1. Melanoma de extensión superficial

-Es el melanoma más frecuente (70% de los casos) entre pacientes de fototipos claros.

-Se puede originar por transformación maligna de un nevus preexistente, congénito o adquirido, de un nevus displásico o, más frecuentemente, aparecer sobre piel normal.

-Puede verse en jóvenes pero es más frecuente en personas de 40 a 60 años. En varones predomina en el tronco. En mujeres en las piernas.

-Es uno de los que suele reflejar las siglas ABCD. Se presenta como una mácula pigmentada, asimétrica, de bordes irregulares y color negro intenso o policroma (diferentes tonalidades de marrón, desde marrón claro a marrón oscuro, casi negro, pero también puede contener diversos grados de eritema, zonas grises y azuladas). En cuanto a la policromía, si presenta más de 2 colores entre eritematosos y la gama de marrones y la de negro-azulados, la probabilidad que se trate de un melanoma es elevada. Y si el tamaño ha aumentado en 2 o 3 mm el último año el diagnóstico es casi definitivo.

-Aunque no hay una regla universal, durante 6 meses o un año sigue un crecimiento superficial, como “en mancha de aceite”. Pasado este tiempo suele iniciar la fase de crecimiento vertical, penetrando en profundidad en el tejido vecino al tiempo que se sobreeleva.

-Es el que tiene más relación con la exposición solar intermitente e intensa durante la edad infantil.

-Se debe diferenciar de otras lesiones pigmentadas. En concreto de algunas queratosis seborreicas planas y de las que asientan sobre un léntigo solar, del carcinoma basocelular pigmentado, de algunos dermatofibromas pigmentados, pero, sobre todo, del resto de nevus en especial el clínicamente atípico.



Melanoma de extension superficial C43.91; placa pigmentada asimétrica y policroma en muslo; tamaño de 5x4 mm


Melanoma de extension superficial C43.91; placa pigmentada y policroma (zonas con diferentes tonalidades de marrones y eritematosas), de borde irregular en muslo; tamaño de 10x8 mm


Melanoma de extension superficial C43.91; placa pigmentada, irregular y policroma (zonas marrones, casi negras, junto con áreas blanquecinas en el centro), en nalga; tamaño de 22x18 mm


Melanoma de extension superficial C43.91; placa pigmentada, bicolor (área negra superior y eritematosa interior), de borde irregular en región lumbar; tamaño de 10x7 mm


Melanoma de extension superficial C43.91; placa pigmentada de color negro con zona blanca centra de regresión en espalda; tamaño de 20x18 mm; signo del patito feo


Melanoma de extension superficial en fase de crecimiento vertical sobre nevus C43.91; mácula marrón con pápula negra en mitad inferior de 12x13 mm en espalda


Melanoma de extension superficial C43.91; placa pigmentada de color negro en sien derecha; tamaño de 16x13 mm


Melanoma de extension superficial C43.91; pápula-placa monocroma de color negro y con bordes regulares en cuero cabelludo. Evolución indeterminada


Melanoma de extension superficial fase de crecimiento vertical C43.91; placa centrada por un nódulo negro en cuero cabelludo; lesiones satélites en  vecindad (satelitosis)


Melanoma de extension superficial C43.91; ápula-placa bicolor (marrón oscuro y negro) de bordes irregulares y de 11 mm de diámetro situada en la espalda


Melanoma de extension superficial fase de crecimiento vertical C43.91; placa que ocupa la mayor parte de una mácula policroma en la base. 7x10 mm


Melanoma de extension superficial en fase de crecimiento vertical sobre nevus C43.91; mácula negra irregular en la base con nódulo negro que ocupa el 90% de la lesión; tamaño 12x13 mm, localizado en el costado del tronco


Melanoma de extension superficial en fase de crecimiento vertical C43.91; pápula negra de 1 cm en cuyo polo inferior se ha desarrollado un nódulo eritematoso, ulcerado y sangrante; localización región sacra


Melanoma de extension superficial fase de crecimiento vertical C43.91; placa negra con nódulo mamelonado central de 17x14 mm en la base del cuello

Dermatoscopia

-Una vez concluido que la lesión es melanocítica, se inspecciona para descartar que se trate de un melanoma. Se analiza en primer lugar si cumple la regla del ABCD dermatoscópico: (A) asimetría en 1 o en los 2 ejes en estructuras y colores, (B) finaliza abruptamente en alguno de sus bordes, (C) suele estar compuesto por más de 3 colores y (D) suele presentar desorden arquitectural, ya que las diferentes estructuras dermatoscópicas tienen un tamaño, morfología, color y distribución desigual.

-Posteriormente se observa el tipo de retículo, los puntos y glóbulos y las proyecciones. En las lesiones malignas el retículo pigmentado suele ser atípico (líneas de color y grosor variable, con orificios de diferente tamaño y morfología y que finaliza de forma abrupta). A veces podemos observar un retículo inverso (con entramado hipopigmentado y orificios hiperpigmentados), puntos y glóbulos irregulares (de distribución asimétrica y periférica, con forma, tamaño y color variados), y proyecciones radiadas y seudópodos (líneas de color marrón o negro y de longitud y grosor variable que nacen perpendicularmente desde la masa tumoral que y no se atenúan en periferia).

-Además, se pueden observar áreas homogéneas sin estructura (áreas desestructuradas) que ocupan más del 10% de la lesión: manchas de pigmento irregulares, de color marrón o negro, que se localizan periféricamente y finalizan de forma abrupta; áreas de pigmentación azul-negra, por pigmento en dermis media y melanocitos atípicos en la epidermis; áreas rojo lechosas, de color rosado con tonos blanquecinos, mal definidas, que suelen asociarse a vasos lineales irregulares; áreas blancas brillantes, zonas más grandes, irregulares, peor definidas y distribuidas de forma más aleatoria que se corresponden a alteraciones del colágeno (fibroplasia) o remodelado asociado a crestas interpapilares alargadas y se pueden observar en melanomas in situ o invasivos, en los que forman figuras octogonales; o velo azul-blanquecino, un área irregular, mal definida de color azulado que parece como tapada por un velo, que en el melanoma suele ocupar más del 50% de la superficie y tiende a localizarse en la periferia.

-También podemos detectar estructuras de regresión (áreas blancas cicatriciales, áreas gris-azuladas sin estructura, puntos azul-grises múltiples y de pimienta y agregados de glóbulos gris-azulados) que representan que una parte del tumor ha sido sustituida por tejido conectivo y fibrosis, junto con un infiltrado inflamatorio que contiene cantidades variables de melanófagos y neovascularización, que se ve en forma de telangiectasias perpendiculares a la epidermis; la isla dermatoscópica (áreas bien definidas constituidas por estructuras dermatoscópicas diferentes de la del resto de la lesión que afectan a más del 10% de la misma, suelen localizarse en la periferia y verse en melanomas asociados a nevus); las crisálidas, líneas blancas brillantes cortas, orientadas de forma paralela o perpendicular en la zona central de la lesión y con frecuencia sobre un fondo de pigmentación azulada); y las rosetas, 4 puntos blancos brillantes dispuestos como un trébol de 4 hojas.

-Las estructuras blancas brillantes son comunes en el melanoma. En un estudio se detectaron en 118 melanomas, diferenciándolas en líneas blancas brillantes o crisálidas, con una relación estadísticamente significativa con la fibrosis en la dermis papilar (sensibilidad 81.7% y especificidad 72.3%), y las hebras blancas, que correspondían a hiperqueratosis y a acantosis (sensibilidad 91.1% y específicidad 85.7 %) (Bañuls J, 2020).

-Con menor frecuencia veremos un patrón en estallido de estrellas, como en el nevus de Reed.

-Lo que caracteriza al melanoma es un patrón multicomponente (≥ 3 patrones combinados: retículo pigmentado atípico, retículo invertido, puntos y glóbulos de distribución irregular, zonas de regresión blanca o gris, crisálidas, velo azul-blanquecino, proyecciones radiales irregulares y seudópodos en el borde de la lesión).

-En un estudio sobre 200 melanomas, en el que casi 2/3 de los mismos eran melanomas de extensión superficial con un un Breslow < 1 mm, y una cuarta parte eran melanomas in situ, los hallazgos dermatoscópicos más comunes fueron la asimetría en estructuras y colores, un patrón multicomponente (33.5%) y un patrón reticular atípico (18%), aunque en el 15% el patrón global fue inespecífico. Los hallazgos locales más comunes fueron áreas homogéneas sin estructura (67.5%), velo azul-blanquecino (58%), red de pigmento atípico (55.5%) y puntos y glóbulos pigmentados de distribución irregular (44%). Por otra parte, en los melanomas invasivos, comparado con los melanomas in situ, se detectaron más áreas policromas (de color azul, gris, rojo y blanco), patrones homogéneos y multicomponente, puntos y glóbulos, velo azul-blanquecino, estructuras blancas brillantes, red de pigmento invertida y áreas rojo-lechosas, mientras que en los melanomas in situ predominaba únicamente el patrón reticular atípico (Ciudad-Blanco C, 2014).

-El patrón vascular característico de los melanomas es el patrón polimorfo. No es raro que se combinen los vasos en horquilla atípicos, puntiformes o irregulares junto con áreas rojo-lechosas, todo lo cual se corresponde con la necesidad de neovascularización, resultante de un tumor de crecimiento rápido y desordenado.

-Ahora bien, las variables predictivas independientes de melanoma o atipia severa fueron las rayas blancas brillantes o crisálidas (que se corresponden con fibroplasia) (71.4%, OR 3.02) y la red inversa (73.9%, OR 4.46), seguidas de la pérdida de red (46%), las rayas ramificadas (29.4%) y las líneas marrones gruesas (28.4%) (Shi K, 2020).

-En los melanomas amelanóticos únicamente se aprecian áreas blancas sin estructura (63.4%), vasos en asa o en horquilla (58.8%), vasos irregulares lineales (50.0%) y vasos arboriformes (47.2%) (Paolino G, 2020).



MES, dermatoscopia; mancha negra homogénea, velo azul blanquecino que ocupa el 50% de la lesión, proyecciones radiadas, retículo atípico con finalización brusca y proyecciones en el margen derecho.


Melanoma de extensión superficial (MES), dermatoscopia; lesión asimétrica en los dos ejes (en color y estructura), retículo pigmentado atípico (de diferentes colores y grosor) y proyecciones en el margen izquierdo, puntos y globulos irregulares en el margen superior izquierdo y velo azul-blanquecino que cubre el 50% de la lesión en el centro y la parte inferior e isla dermatoscópica (área homogénea de color marrón oscuro que ocupa la mitad izquierda y otra más pequeña en la derecha


MES, dermatoscopia; lesión asimétrica eje vertical (en color y estructuras), retículo pigmentado atípico en colores y grosor,  proyecciones en el margen izquierdo e inferior, área rojo-lechosa en el margen izquierdo, isla dermatoscópica (homogéna tipo macha negra) en el tercio izquierdo 


MES, dermatoscopia; lesión asimétrica en los dos ejes (en color y estructura), puntos y globulos irregulares y velo azul-blanquecino en margen inferior izq y a las 2, áreas rosadas (rojo lechosas)


MES, dermatoscopia (detalle); presencia de retículo pigmentado atípico, áreas pigmentadas homogéneas, áreas blancas cicatriciales y rosetas


MES, dermatoscopia (detalle); manchas irregulares de pigmento y puntos y glóbulos irregulares en la periferia, proyecciones radiadas


MES, dermatoscopia (detalle); áreas negras homogéneas, velo azul-blanquecino, retículo pigmentado atípico y proyecciones


MES, dermatoscopia; lesión asimétrica en el eje horizontal, reticulo pigmentado atípico, área azul-gris homogénea


MES, dermatoscopia; lesión asimétrica en los dos ejes (en colores y estructura), retículo pigmentado atípico, proyecciones en el margen inferior, isla dermatocópica en los 2/3 izquierdos (melanoma sobre nevus)

2. Melanoma nodular

-Representa el segundo tipo más frecuente de melanomas (15-30% de los casos), pero juega un papel primordial en la mortalidad debida al mismo, por su mayor potencial metástasico.

-Puede aparecer en cualquier localización, aunque es más frecuente espalda o extremidades), sobre los 40-60 años. Se ha de sospechar ante cualquier lesión nodular y pigmentada, en la que no hay signos dermatoscópicos de queratosis seborreica o carcinoma basocelular pigmentado.

-Se presenta como un papulonódulo o un nódulo semiesférico de color uniformemente oscuro, que combina diferentes tonalidades de marrón con el negro, azul y/o gris, y de crecimiento rápido. Rara vez es eritematoso (melanoma amelanótico).

-Desde el inicio presenta simultáneamente crecimiento radial y vertical, en profundidad, por lo que invade la dermis en etapas tempranas (es la forma más agresiva).

-Por lo general se diagnostica en fases avanzadas de la enfermedad (Breslow > 2 mm) y se asocia a mal pronóstico. No se ajusta a los criterios clínicos clásicos ABCD, pero tiene los 3 criterios EFG (Elevated, Firm, Growing rapidly), o sea que está sobreelevado, es duro al tacto y crece en pocos meses. Cualquier lesión nodular que cambie o crezca, sea cual sea su tamaño, simetría o color y que no pueda ser diagnostica como benigna, debería ser extirpada para descartar melanoma nodular (Đorđević Brlek Z, 2016).

-Al evolucionar se ulcera y sangra.

-Se debe diferenciar del carcinoma basocelular pigmentado y de las queratosis seborreicas pero también de los tumores vasculares, en especial del granuloma piógeno.

 



Melanoma nodular C43.9; nódulo negro-azulado de superficie lisa y mamelonada; diámetro 5 mm; localización pierna


Melanoma nodular C43.9; nódulo negro-azulado, de centro ulcerado; diámetro 18 mm; localización base del cuello; evolución 2 años


Melanoma nodular C43.9; nódulo negro-azulado, de centro ulcerado; diámetro 12 mm; localización tobillo; evolución 1 año


Melanoma nodular C43.9; nódulo pigmentado en periferia de centro eritematoso; tamaño 9 mm; localización pierna; evaolución 6 meses


Melanoma nodular amelanótico C43.9; nódulo cambiente de color eritematoso y superficie lisa; tamaño 9 mm; localización pierna; evolución 9 meses


Melanoma nodular hipomelanótico C43.9; papulonódulo eritematoso en el centro e hiperpigmentado en periferia, de 9x6 mm; localización pierna; evolución 9 meses


Melanoma nodular C43.9; nódulo eritematoso y azulado, de centro ulcerado; diámetro 22x13 mm; localización muslo; evolución 2 años


Melanoma nodular C43.9; nóculo ulcerado y friable, de color negro-azulado, de 28x25 mm; localizado en la cara anterior del pulgar; evolución 1 año


Melanoma nodular C43.9; tumor lobulado y exofítico, policromo, de centro eritematoso con zonas de color negro, de 8x6 cm; localización abdomen; evolución 3 años

Dermatoscopia

-La mayoría de los criterios dermatoscópicos del melanoma se han descrito en los MES, mientras que respecto a los MN no se han hecho muchos estudios, en parte por la dificultad de la fotografía dermatoscópica sobre una superficie nodular.

-Como en el resto de melanomas, suele presentar un patrón global asimétrico en estructuras y colores, en el que destacan áreas de pigmentación azul homogénea, velo azul-blanquecino y fondo de color rosado. Sin embargo, en ocasiones, las lesiones muestran un patrón simétrico.

-También se pueden detectar los hallazgos típicos del MES: un retículo pigmentado atípico, múltiples puntos/glóbulos periféricos marrones y/o azul-grises de distribución y tamaño irregular, y áreas blancas brillantes cicatriciales.

-Igualmente es característica la policromía (5 o 6 colores incluido el negro).

-La presencia de áreas negro-azuladas a la dermatoscopia ("color azul-negro") se considera un signo importante para el diagnóstico de MN, en especial cuando se combina con uno o varios de los criterios clásicos de melanoma. En un estudio sobre 283 lesiones nodulares (160 malignas, 78 melanomas, y 123 benignas) se evidenció que el 72,8% de los casos en los que se detectaron áreas negro-azuladas padecían melanoma, mietras que eran melanomas únicamente el 43,6% de los que tenían alguno de los criterios estándar. Ahora bien, con la combinación de presencia de áreas negro-azuladas y uno o más de los criterios estándar se obtuvo una especificidad de casi el 92% y un 90,6% de valor predictivo positivo de lesión maligna y únicamente el 6,8% de las lesiones negativas eran melanomas histopatológicamente (Argenziano G, 2011).

-Desde el punto de vista dermatoscópico no es fácil diferenciar las imágenes del MN del MES y de otras lesiones pigmentadas benignas y malignas. En otro estudio se analizaron 457 lesiones pigmentadas (168 melanomas, 75 MN y 93 MES, 39 CBC y 250 lesiones benignas melanocíticas y no melanocíticas). El análisis multivariante de las características diferenciales del MN vs MES, mostró que los factores pronósticos independientes de MN fueron la ulceración (OR 4.07), el patrón homogéneo desestructurado (OR 10.76) y el patrón homogéneo pigmentado azul desestructurado (OR 2.37). El análisis multivariante de la comparación del MN vs. lesiones benignas melanocíticas y no melanocíticas mostró que los hallazgos que se correlacionaron positivamente con un riesgo significativamente aumentado de MN fueron la pigmentación asimétrica (OR 6.70), las áreas pigmentadas azul-negras (OR 7.15), un patrón homogéneo desorganizado (OR 9.62), una combinación de vasos polimorfos y áreas rojo-lechosas (OR 23.65) o de vasos polimorfos con áreas rojo-homogéneas (OR 33.88) (Pizzichetta MA, 2015).

-El diagnóstico es más difícil en el caso de los melanomas nodulares delgados (MND), en los que el pronóstico es más benigno. Se realizó un estudio sobre 254 tumores nodulares (69 MND, de Breslow ≤ 2 mm, 96 MN > 2 mm y 89 lesiones nodulares no melanoma). En los MND se detectaron más áreas homogéneas de color marrón claro (50.7%) y puntos y glóbulos pigmentados irregulares (42.0%). El análisis multivariante reveló que los vasos puntiformes (3,4 veces), las crisálidas (líneas blancas brillantes, 2,9 veces) y las áreas irregulares azul sin estructura (2,4 veces) fueron predictores de MND (vs tumores nodulares no melanoma). En general, las áreas azules irregulares desestructuradas (3,4 veces), los vasos puntiformes (4,6 veces) y los vasos en serpentina o en sacacorchos (1,9 veces) fueron predictores de MN en general (en comparación con las lesiones nodulares no melanoma) (Sgouros D, 2020).

-Por otra parte, en 1/3 de los casos se presenta como un nódulo amelanótico o hipomelanótico (Menzies SW, 2013), que se caracteriza por presentar áreas rojo-lechosas, áreas azules irregulares desestructuradas (hipomelanóticos) y un patrón vascular polimorfo con vasos de mayor tamaño, vasos puntiformes y vasos en sacacorchos (Sgouros D, 2020).



Dermatoscopia MN; lesión asimétrica en colores y esctructuras, que finaliza de forma abrupta y tiene un patrón global multicomponente, con un área gris azulada a la izquierda en la que se ven algunas crisálidas; puntos y glóbulos pigmentados irregulares en periferia, retículo invertido y patrón vascular polimorfo 


Dermatoscopia MN; lesión asimétrica en estructuras y colores con patrón global multicomponente: áreas homogéneas irregulares (marrón claro y otras de marrón oscuro, casi negro), velo azul-blanquecino en el centro, crisálidas, puntos y glóbulos pigmentados irregulares en periferia con seudópodos y patrón vascular polimorfo


Dermatoscopia MN; lesión asimétrica en colores y estructura con un patrón global multicomponente: área azul-gris que ocupa el 70% de la lesión con retículo invertido y algunas crisálidas, puntos y glóbulos irregualres y patrón vascular polimorfo


Dermatoscopia MN amelanótico, detalle; áreas rojo-lechosas y áreas blancas brillantes desestructuradas, patrón vascular polimorfo con vasos puntiformes grandes y en coma


Dermatoscopia MN amelanótico, detalle; áreas rojo-lechosas y áreas blancas brillantes desestructuradas, patrón vascular polimorfo con vasos puntiformes grandes, lineales irregulares y en coma

3. Lentigo maligno y lentigo maligno-melanoma

-Representa el 4-15% de los melanomas, aunque es la forma de melanoma in situ más frecuente (83%).

-Se localiza en zonas de fotoexposición crónica (Swetter SM, 2005), con mucho daño actínico. Suele ser una lesión única y habitualmente aparece en la cara o el cuero cabelludo calvo; mucho más raramente se encuentra en la parte superior de la espalda, las extremidades superiores e incluso las piernas (Martínez-Leboráns L, 2016).

-Se presenta como una mácula hiperpigmentada, por lo general policroma, con diferentes tonalidades de marrón e incluso negras, de superficie lisa y brillante y bordes geográficos.

-Es típico de pacientes de edad avanzada.

-Se caracteriza por una fase de crecimiento radial muy prolongada (de años), durante la cual puede alcanzar gran tamaño y medir varios centímetros de diámetro.

-Denominamos lentigo maligno melanoma cuando sobre una lesión macular de lentigo maligno aparece una pápula o un nódulo de melanoma. Habitualmente se produce en personas ancianas y sobre lentigos de varios años de evolución.

-Se ha de diferenciar en las fases iniciales de los lentigos seniles o solares y las queratosis seborreicas planas. En fases más avanzadas se puede confundir con una queratosis seborreica sobre un lentigo senil.



Lentigo maligno D03; mácula pigmentada bicolor, de superficie lisa y bordes irregulares. Mide 11x6 mm; evolución 1 año


Lentigo maligno D03; mácula pigmentada, policroma, irregular y brillante; evolución 2 años


Léntigo maligno D03; mácula hiperpigmentada, policroma, de superficie lisa y brillante y bordes irregulares; localización mejilla, tiempo de evolución 3 años, diámetro 14 mm


Lentigo maligno D03; mácula pigmentada bicolor, de superficie lisa y bordes irregulares. Mide 41x16 mm; evolución 4-5 años


Lentigo maligno D03; mácula pigmentada bicolor, de superficie lisa y bordes irregulares sobre la aleta nasal izquierda. Mide 16x14 mm; evolución 2-3 años


Lentigo maligno D03; mácula pigmentada bicolor, de superficie lisa y bordes irregulares en base del dedo índice. Mide 21x18 mm; evolución 2-3 años


Léntigo maligno melanoma C43; melanoma sobre léntigo maligno; placa negra, brillante de 10 mm, sobre mácula de color marrón policroma e irregular de 54x42 mm


Léntigo maligno melanoma C43; melanoma sobre léntigo maligno; placa negra, brillante e irregular de 12 mm, sobre mácula de color marrón policromo de 39 mm


Lentigo maligno melanoma C43.93; nódulo eritematoso y pigmentado sobre mácula policroma de bordes irregulares; localización mejilla izquierda


Lentigo maligno melanoma C43.93; nódulo pigmentado y ulcerado sobre mácula policroma de bordes irregulares; localización preauricular

Dermatoscopia

-Tiene 5 criterios característicos: pigmentación asimétrica de las aperturas foliculares; obliteración de dichos orificios; estructuras romboidales pigmentadas; puntos y glóbulos gris pizarra y estructuras granulares anulares (Bollea-Garlatti LA, 2016; Costa-Silva M, 2018), aunque se requiere siempre una correlación clínica, ya que todas ellas pueden estar presentes en otras lesiones pigmentadas como las queratosis actínicas.

-Las más frecuentes fueron las aperturas foliculares pigmentadas asimétricas (51%), el aumento de la densidad de la red vascular (32%), las estructuras romboidales (29%) y los folículos pilosos obliterados (8%) (Cengiz FP, 2015).

-Recientemente se ha incorporado un nuevo criterio, el denominado “enfoque inverso”, referido a la ausencia de patrones prevalentes de queratosis actínica pigmentada, lentigo solar y queratosis liquenoide. Cuando se agrega el enfoque inverso al análisis de patrones clásico, mejora significativamente la sensibilidad para el diagnóstico temprano de LM de un 51,5% al 83.6% (Lallas A, 2020).



Dermatoscopia LM; pseudoretículo pigmentado con obliteración parcial y total (derecha) de los orificios foliculares, puntos y glóbulos irregulares


Dermatoscopia LM; pseudoretículo pigmentado con orificios foliculares de diferente tamaño y con obliteración parcial de los mismos, puntos y glóbulos irregulares, en periferia y red vascular aumentada


Dermatoscopia LM; pseudoretículo pigmentado con orificios foliculares de difernte tamaño y obliteración parcial o total de los mismos, velo azul-blaquecino en el centro y puntos y glóbulos en periferia


Dermatoscopia LM; pseudoretículo pigmentado con obliteración parcial o total de los orificios foliculares, puntos y glóbulos marrones y azul-gris irregulares


Dermatoscopia LM, detalle; pseudoretículo pigmentado con orificios foliculares de difernte tamaño, puntos y glóbulos marrones y gris-pizarra en periferia


Dermatoscopia LMM; pseudoretículo pigmentado con obliteración parcial y total de los orificios foliculares  (izquierda), puntos y glóbulos irregulares marrones (centro) y área azul-gris (borde inferior izquierdo)


Dermatoscopia LMM; pseudoretículo pigmentado asimétrico; puntos y glóbulos pigmentados (derecha) y velo azul-blanquecino; isla dermatoscópica (pseudoreticulo periférico con proyecciones y mancha negra que ocupa el 90% central) (izquierdo)

4. Melanoma lentiginoso acral

-Denominamos así al melanoma que aparece en palmas, plantas y lecho ungueal.

-Representa sólo el 1% de los melanomas en individuos de raza blanca, pero es el más frecuente en pacientes de razas negra y asiática (50% de los melanomas en estas etnias) (Nakamura Y, 2018).

-Se presenta como una mácula pigmentada con diversas tonalidades de marrón (desde marrón claro hasta casi negro), pudiendo alternar también con zonas azuladas o despigmentadas.

-Como los melanomas de extensión superficial y el lentigo maligno, se extiende “en mancha de aceite” en una primera fase, por lo que suele tener el contorno irregular, con bordes geográficos. Más adelante se produce un crecimiento vertical, dando lugar a la aparición de pápulas o nódulos en su interior, que a menudo se erosionan o ulceran y sangran (Kim JY, 2014).

-En las uñas aparece inicialmente como una banda pigmentada longitudinal, de color marrón o negro (melanoniquia longitudinal o estriata, ver enfermedades de las uñas), que se inicia en la región de la matriz ungueal de cualquier dedo, pero principalmente bajo la uña del primer dedo del pie (Alonso, 2018). A medida que se desarrolla e invade, desborda la cutícula ungueal (signo de Hutchinson). Suele evidenciarse cuando ocupa todo el lecho o ha llegado a destruir por completo la lámina ungueal y se ha ulcerado.

-Aparece habitualmente en personas mayores de 50 años.

-El pronóstico es peor que en otras localizaciones ya que se diagnostica en etapas más avanzadas (supervivencia a 5 años 80.3% vs 91.3% para el resto de melanomas) (Boriani F, 2014). En un 30% de los casos se produce un retraso de 1 año en el diagnóstico, atribuible al paciente (por falta de visibilidad, por restarle importancia), y en otro 20% el retraso puede deberse a que el médico no reconozca los signos de alarma (cambios en el tamaño o la coloración de una lesión pigmentada plantar, confusión con nevos de la matriz ungueal o con lesiones vasculares o de otra naturaleza) (Pereda, 2013).



Melanoma lentiginoso acral C43.92; mácula hiperpigmentada, casi negra, de bordes irregulares, en la planta del pie de 15x13 mm


Melanoma lentiginoso acral C43.92; mácula hiperpigmentada, policroma (de marrón a negro), con zonas de regresión en las que la mancha ha desaparecido, situalda en el talón del pie de 55x39 mm. Unos 3-4 años de evolución


Melanoma lentiginoso acral C43.92; pápulonodulo pigmetado; tamaño 22x19 mm; localización planta del pie; tiempo de evolución indefinido


Melanoma lentiginoso acral C43.92; mácula hiperpigmentada, policroma, en la planta del pie de 35x19 mm


Melanoma lentiginoso acral C43.92; mácula hiperpigmentada en la planta del pie, policroma, de bordes irregulares y centro ulcerado y sangrante; 43x19 mm


Melanoma lentiginoso acral C43.92; mácula hiperpigmentada en la planta del pie, policroma, de bordes irregulares y con un nódulo ulcerado y sangrante en el centro; diámetro 17 mm


Melanoma lentiginoso acral C43.92; mácula hiperpigmentada en la planta del pie, policroma, de bordes irregulares y centro ulcerado y sangrante; tamaño 21x19 mm


Melanoma lentiginoso acral C43.92; lesión hiperpigmentada en la planta del pie, policroma, de bordes irregulares con nódulo eritematoso y ulcerado en el centro; 41x30 mm


Melanoma lentiginoso acral (melanoma subungueal) C43.92; banda de melanoniquia longitudinal de 2 años de evolución, de color negro uniforme, que ocupa el 50% del grosor de la lámina ungueal. También presenta signo de Hutchinson


MLA (melanoma subungueal ) C43.92; detalle de la anterior. Observese la invasión del pliegue ungueal proximal (signo de Hutchison)


MLA (melanoma subungueal ) C43.92; melanoniquia longitudinal que afecta toda la lámina ungueal, de color negro uniforme, con una banda blanca de regresión central. El melanoma se extiende más allá del borde lateral de la uña y el pulpejo del dedo

Dermatoscopia

-Diferenciar el MLA de los de los nevus melanocíticos palmo-plantares es difícil, ya que los nevus clínicamente también pueden ser irregulares y asimétricos, por la conformación de los dermatoglifos de la piel volar. En el manejo del MLA es fundamental el diagnóstico precoz, porque el pronóstico en casos avanzados (Breslow >2 mm) es muy malo. La mortalidad es más elevada en comparación con el resto de melanomas.

-La dermatoscopia es un método de gran ayuda en el diagnóstico inicial de los MLA y en su diferenciación de los nevus melanocíticos acrales. En las lesiones precoces predominan 2 patrones: el patrón paralelo de la cresta, identificable por ser más ancha que el surco y por la presencia de los orificios de los ductos ecrinos (a diferencia del patrón de los nevus melanocíticos plantares, que presentan patrón paralelo del surco, especificidad 99%, valor predictivo positivo 84%), y una pigmentación difusa irregular, con manchas formadas por varias tonalidades de marrón claro y oscuro (especificidad 96.6%). Los poros ecrinos se visualizaban como puntos blanquecinos distribuidos regularmente en el interior de las bandas pigmentadas. Asimismo en algunas ocasiones se puede visualizar un patrón “serrado”, equivalente a las proyecciones en el borde del tumor de los melanomas en otras localizaciones, y un patrón multicomponente, con terminación abrupta de los bordes y puntos y glóbulos atípicos periféricos (Phan A, 2010; Gao F, 2019).

-En los MLA invasivos pueden observarse, además, estructuras de regresión y erosiones. El patrón vascular es polimorfo, combinando áreas rojo-lechosas (95%), vasos lineales irregulares (49%), vasos puntiformes (43%) y vasos en horquilla (41%).

-La dermatoscopia puede tener igualmente un valor pronóstico. En el MLA se han encontrado patrones diferentes según el Breslow sea >2 mm o ≤2 mm. El patrón vascular atípico o polimorfo (OR 34,5); el velo azul-blanquecino (OR 9,6) y las úlceras (OR 5,1) se detectaron con mayor frecuencia en los casos con un Breslow >2 mm que en los que medían ≤2 mm. Por otra parte, el análisis multivariante reveló que los colores rojo (OR 16,5), azul (OR 7,1) y blanco (OR 5,05) fueron más comunes en el melanoma con un Breslow >2 mm que en los que tenían un Breslow ≤2 mm. (Mun JH, 2018).

-El melanoma subungueal (MSU) es una variante del MLA. El diagnóstico diferencial es amplio pero la aparición de una banda pigmentada en la uña (melanoniquia longitudinal, ML) en una persona de raza caucásica siempre se ha de considerar potencialmente un melanoma. La ML se define como una banda longitudinal marrón o negra en la lámina ungueal causada por la presencia de melanina. Es relativamente común en la población con fototipos oscuros (V y VI), infrecuente en la población caucásica y rara en los niños.

-En el 70% de los MSU se visualizan bandas de ML irregulares y policromas, con diferente espaciado y anchura. Ahora bien, debe sospecharse MSU en toda banda pigmentada subungueal que cubra el 40% de la longitud del borde ungueal (ver enfermedades de las uñas). En un estudio sobre 84 biopsias de la matriz ungueal (8 casos de MSU y 76 benignas), los pacientes con MSU presentaban una banda más ancha (p = 0.002) y con un mayor porcentaje de ocupación del pliegue ungueal proximal, mayor del 40% (p < 0.001) que los pacientes con ML benigna. En los 5/8 de los pacientes con MSU en los que se realizó dermatoscopia, se observaron líneas con diferentes tonalidades de marrones sobre un fondo también marrón. En términos de regularidad, 2/5 pacientes con MSU (20%) mostraron irregularidad en el color, 3/5 (60%) mostraron irregularidad en el grosor de las líneas y 2/5 (60%) mostraron irregularidad en el espaciado entre las mismas, sin que se encontraran diferencias estadísticamente significativas respecto a las ML benignas. Sólo 1/5 (20%) mostró pérdida del paralelismo (Ko D, 2019).

-La dermatoscopia intraoperatoria sirve también para visualizar mejor los cambios en el lecho y la matriz ungueal y escoger el lugar más adecuado para hacer la biopsia. Se utilizó en 20 pacientes con ML de los que 2 tenían MSU y el resto condiciones benignas. En la dermatoscopia intraoperatoria se detectaron líneas de pigmentación finas, paralelas y regulares en el lecho ungueal proximal y la matriz en todos los pacientes con melanoniquia benigna, mientras que se visualizaron bandas oscuras gruesas con bordes irregulares, puntos, glóbulos, líneas y áreas sin estructura en los dos pacientes con melanoma (Kaur I, 2020).



Dermatoscopia MLA; asimetría en color y estructura, parón paralelo de la cresta (orificios de salida de los acrosirigios en el borde inferior), manchas irregulares con diferentes tonalidades de marrón y negro, área blanca desestructurada central, puntos y glóbulos irregulares


Dermatoscopia MLA; puntos y glóbulos irregulares y área rojo-lechosa central


Dermatoscopia MLA; área gris-azulada y área rojo-lechosa, puntos y glóbulos irregulares en periferia


MSU dermatoscopia; melanoníquia con bandas de ML de diferentes colores, anchura y espaciado que afectan el 100% de la lámina ungueal. Signo de Hutchinson (invasión del pliegue proximal de la uña)

5. Melanoma amelanótico

-Puede presentarse en cualquiera de las formas clínicas anteriores. Suele aparecer en personas de edad más avanzada que suelen tener historia de cáncer cutáneo no melanoma, son más frecuentes entre pelirrojos, se localiza más comúnmente en cabeza y cuello y es raro que tengan múltiples nevos o nevos displásicos o bien historia familiar de melanoma. Por otra parte, suelen tener más agresividad histopatológica (mayor profundidad del Breslow y/o mitosis más numerosas, ulceración, subtipos nodulares) por ser más difíciles de diagnosticar,. Suelen presentar signos de regresión y con mayor frecuencia aparecen sobre un nevo precursor. Al carecer de pigmento son frecuentes los errores diagnósticos, tanto desde el punto de vista clínico como patológico y, por tanto, tienen una supervivencia peor (Strazzulla LC, 2019).


6. Melanoma infantil

-El melanoma pediátrico es muy raro en nuestro medio y representa todo un reto diagnóstico. Se han descrito 3 subtipos bien diferenciados. El melanoma sobre nevus melanocítico congénito, que puede aparecer sobre un nevus gigante, se puede presentar en niños pequeños y tiene un comportamiento agresivo, siendo el responsable de la mortalidad por melanoma en el niño; el melanoma convencional (tipo adulto) que se presenta en adolescentes, suele ser de extensión superficial, aparece habitualmente sobre un nevo común y su evolución es similar al del adulto; y el melanoma espitzoide, con histopatología y aberraciones genéticas características, el cual, a pesar de la frecuente afectación ganglionar, suele tener un curso clínico benigno (Merkel EA, 2019).

-En un estudio realizado en Australia se detectaron casi un centenar de casos. La mayoría (72%) fueron de tipo adulto y se vieron en adolescentes. Casi un tercio se detectaron en la extremidad cefálica o sobre un nevus pre-existente y dos tercios de los mismos aparecieron en pacientes con fototipos claros. En casi todos los casos (98%) se presentaron en forma de enfermedad localizada. Sólo en 6 casos se tuvo que realizar la biopsia de ganglio centinela y sólo se produjeron 2 muertes por la enfermedad (Xu JX, 2017).


Dermatoscopia

-En la dermatoscopia suelen identificarse los mismos cambios que se detectan en el adulto: red atípica, red invertida, crisálidas, puntos y glóbulos atípicos, áreas hiperpigmentadas irregulares sin estructura, velo azul-blanquecino, estructuras de regresión, áreas marrones periféricas sin estructura y vasos atípicos (Haliasos EC, 2013).


Estadificación y pronóstico del melanoma

-Más del 80% de melanomas tienen enfermedad localizada en el momento del diagnóstico y curarán una vez realizada la extirpación del tumor primario, entre un 15 y un 20% de los mismos tienen metástasis ganglionares y alrededor de un 10-15% morirán de las complicaciones derivadas de la enfermedad.

-Ante una lesión sospechosa de melanoma se debe realizar una extirpación con bisturí y biopsia de la misma con menos de 5 mm de margen para no alterar la arquitectura de los vasos linfáticos de drenaje y así poder determinar con precisión la localización del ganglio centinela (GC), si ello fuera preciso.

-La extirpación y biopsia del ganglio centinela (BGC) (ganglio al que drenarán en primer lugar las células tumorales) se debe realizar en todos los melanomas de más de 1.0 mm (T2-T4) de profundidad. Si la BCG es positiva se deberá realizar vaciamiento ganglionar (aunque en este momento existe controversia sobre este punto).

-El índice de Breslow es una medida histológica que indica la profundidad del melanoma en décimas de mm. Se recomienda redondear las centésimas (los que miden 0.75 mm se registran al alza como de 0.8 mm; si miden 1.04 se redondean a la baja y se registran como de 1.0 mm). La medición se realiza con un micrómetro ocular desde la capa granulosa epidérmica. Es el principal índice pronóstico cuando la enfermedad está localizada y predice la posibilidad de metástasis y por tanto el manejo del melanoma.

-Cuando el índice de Breslow es ≤ 1 mm, se denominan melanomas finos, de muy bajo riesgo de metástasis. Cuando el grosor es superior las posibilidades de metástasis aumentan exponencialmente. Los melanomas de más de 4 mm de Breslow tienen un riego de metástasis cercano al 50%. Por otra parte se ha comprobado que la presencia de ulceración histológica hace que el melanoma tenga un riesgo mayor, lo mismo que la presencia de adenopatías regionales clínicas o histológicas.

-Se habla de enfermedad localizada cuando el melanoma está limitado a la piel, locorregional cuando se encuentran metástasis en los ganglios de drenaje del tumor o bien en tránsito. Cuando se detectan metástasis viscerales hablamos de enfermedad diseminada.

-Para la estadificación del melanoma se utiliza la clasificación TNM, en la que la T se refiere al grosor del tumor, N al estado de las adenopatías regionales y M a las metástasis a distancia.

-En la VIII edición de la clasificación TNM se han introducido importantes modificaciones respecto a la VII. En primer lugar se recomienda que la medida del grosor tumoral se registre en décimas de mm, no en centésimas. T0 se refiere a cuando no hay evidencia de tumor primario (por ejemplo un paciente que se presenta con metástasis axilar y no se localiza el tumor primario); T in situ significa que el melanoma está limitado a la epidermis, un espacio avascular y por tanto con nula capacidad metastásica; T1 se refiere a melanomas que miden ≤ 1 mm y se divide en dos subgrupos: T1a cuando el Breslow es < 0.8 mm y el tumor no está ulcerado histológicamente y T1b cuando está ulcerado o mide entre 0.8 y 1 mm. En la VIII edición se ha eliminado el número de mitosis como factor pronóstico para la categoría T. Se han añadido descriptores a cada subcategoría M1 respecto a los niveles de LDH (el nivel de LDH no incrementa más en estadio M1c) y se ha añadido una M1d para la afectación del SNC (Gershenwald JE, 2017). Las tasas de supervivencia fueron similares según las clasificaciones TNM7 y TNM8 excepto en el estadio IIIC (supervivencia a los 5 años de 44.6% vs 51.8%, respectivamente para la TNM7 vs TNM8) (Teterycz P, 2019).


Definición del tumor (T) (modificado de Gershenwald JE, 2017 y de de Teterycz P, 2019)

T0

Sin evidencia de tumor primario o localización indefinida (un paciente que se presenta con metástasis axilar y no se localiza el melanoma)

Tis

Melanoma in situ

T1

T1a

T1b

≤ 1 mm (ulceración no especificada)

<0.8 mm y no ulcerado

De 0.8 a 1.0 mm con/sin ulceración o melanomas ulcerados <0.8 mm

T2

T2a

T2b

1 a 2 mm (ulceración no especificada)

1 a ≤ 2 mm (sin ulceración)

1 a ≤ 2 mm (con ulceración)

T3

T3a

T3b

2 a 4 mm (ulceración no especificada)

2 a ≤ 4 mm (sin ulceración)

2 a ≤ 4 mm (con ulceración)

T4

T4a

T4b

≥ 4 mm (ulceración no especificada)

≥ 4 mm (sin ulceración)

≥ 4 mm (con ulceración)

TX

Grosor no valorable (p. ej., exéresis mediante curetaje)


-Habitualmente, las metástasis se dirigen a los ganglios linfáticos regionales y en primer lugar suelen ocupar el ganglio centinela. Se consideran pronóstico diferente cuando las adenopatías no se palpan (clínicamente ocultas) pero se detectan en la BGC. El pronóstico es peor cuando son clínicamente palpables.


Definición de la afectación ganglionar (modificado de Gershenwald JE, 2017 y de de Teterycz P, 2019)

N

Numero de ganglios afectados por el tumor

Metástasis en-tránsito, satelite, y/o microsatelites

N0

No se detectan

 

N1

 

 

 

N1a

 

N1b

N1c

-1 ganglio afectado por el tumor o cualquier número de metástasis en-transito, satélites, y/o microsatélites pero sin afectación ganglionar

-Un ganglio clínicamente oculto, detectado por BGC

-Un ganglio detectado clínicamente

-Ausencia de enfermedad ganglionar

No

 

 

 

No

 

Si

N2

 

 

 

N2a

N2b

N2c

-2 o 3 ganglios afectados o cualquier número de metástasis en-transito, satélite, y/o microsatélites pero con un ganglio afectado por el tumor

-2 o 3 ganglios ocultos (detectados por la BGC)

-2 o 3 ganglios detectados en la BGC y al menos uno clínicamente palpable

-1 ganglio clínicamente oculto o detectado clínicamente

 

 

 

No

No

 

Si

N3

 

 

 

 

 

 

N3a

 

N3b

 

N3c

-4 o más ganglios detectados o cualquier metástasis en-transito, satélite, y/o microsatélites, con 2 o ganglios afectados por el tumor, o cualquier número de ganglios adheridos con o sin cualquier número de metástasis en-transito, satélite y/o microsatélites

-4 o más ganglios clínicamente ocultos (detectados por BGC)

-4 o más ganglios clínicamente ocultos con al menos 1 de ellos detectado clínicamente, o la presencia de cualquier número de ganglios adheridos (mazacote ganglionar)

-2 o más ganglios clínicamente ocultos o clínicamente detectados y/o presencia de cualquier número de un mazacote ganglionar

No

 

 

 

 

 

 

No

 

Si

NX

Ganglios linfáticos regionales no evaluables (no realización de BGC, ganglios linfáticos regionales extirpados previamente por otro motivo)

 


-En el grupo III del pronóstico (afectación ganglionar) se han redefinido los descriptores "microscópico" y "macroscópico" respecto a las metástasis ganglionares como "clínicamente ocultas" y "clínicamente aparentes" (palpables). Tras los ganglios, en segundo lugar metastatiza la piel vecina y los tejidos blandos (metástasis en tránsito), y se diferencia la existencia de metástasis microsatélites, satélites o en tránsito que se categorizan como N1c, N2c o N3c según el número de ganglios afectados por el tumor.


Definición de metástasis a distancia (modificado de Gershenwald JE, 2017 y de de Teterycz P, 2019)

M

Localización de las metástasis

Nivel LDH

M0

No evidencia de metástasis

 

M1

M1a

M1a(0)

M1a(1)

M1b

M1b(0)

M1b(1)

M1c

M1c(0) M1c(1)

Evidencia de metástasis a distancia

 

Metástasis a distancia en la piel, los tejidos blandos y/o los ganglios linfáticos

Metástasis pulmonares con/sin metástasis a los tejidos blandos y/o los ganglios linfáticos

Metástasis viscerales (excepto el SNC) con/sin metástasis en tejidos blandos y/o ganglionares

 

 

Normal

Elevada

 

Normal

Elevada

 

Normal

Elevada

M1d

M1d(0) M1d(1)

Metástasis cerebrales con/sin metástasis a los tejidos blandos, los ganglios linfáticos o viscerales

 

Normal

Elevada


-Las metástasis viscerales se localizan primariamente en los pulmones y el hígado. También puede metastatizar en el sistema nervioso central o el cerebro, cuya implicación indica muy mal pronóstico (supervivencia menor de 4 meses).


Estadiaje y pronóstico del melanoma (modificado de Teterycz P, 2019)

Estadio

Grosor (Breslow)

Supervivencia 5 años

0

Tis (melanoma in situ)

 

I

IA

IB

≤ 1 mm (ulceración no especificada), N0, M0

-T1a (melanoma <0.8 mm, no ulcerado)

-T1b (melanoma <0.8 ulcerado o 0.8-1.0 mm con/sin ulceración); T2a (melanoma de 1 a 2 mm sin ulceración)

98,2%

98,5

98,0

II

IIA

IIB

IIC

1 a 2 mm (ulceración no especificada), N0, M0

-T2b (1-2 mm con ulceración N0, M0); T3a (2-4 mm sin ulceración)

-T3b (2-4 mm con ulceración N0, M0); T4a (>4 mm sin ulceración)

-T4b (>4 mm con ulceración)

90,5%

92,9%

91,5%

83,6%

III

IIIA

IIIB

IIIC

IIID

Cualquier T, N≥1, M0

-T1-T2a (≤1 mm ulcerado o no, 1-2 mm no ulcerado) N1a o N2a

-T0, N1b, N1c; T1a/b-T2a, N1b/c; T2b/T3a, N1a-N2b

-T0, N2b/c o N3b/c; T1a-T3a, N2c o N3a/b/c; T3b/T4a, cualquier N ≥N1; T4b, N1a-N2c

-T4b (>4 mm con ulceración, N3a/b/c)

59,2%

87,9%

72,7%

51,8%

40,7%

IV

Cualquier T, cualquier N, M1

 

 


-En cuanto al pronóstico, en el grupo III (afectación ganglionar) se tiene en cuenta tanto el grosor tumoral con el número de ganglios afectados. En la última clasificación se ha añadido el estadio IIID (se incrementa de 3 a 4 subgrupos) para tumores mayores de 4 mm ulcerados con cualquier número de ganglios afectados. Para este subgrupo la supervivencia a los 5 años cae del 52% al 40% y estarían especialmente indicados los tratamientos coadyuvantes que luego se mencionan.


Tratamiento del melanoma

-A pesar del incremento en la incidencia del melanoma, debido a la concienciación de la población la mayoría miden menos de 1 mm en el momento del diagnóstico, por lo que la supervivencia global (SG) se acerca al 90%.

-La cirugía sigue siendo el tratamiento de primera elección en fases locoregionales de la enfermedad. Ante la sospecha de melanoma, como hemos dicho, se debe realizar extirpación-biopsia de la lesión y estudio anatomopatológico en el plazo más breve posible, para determinar el grosor (índice de Breslow) (Dixon AJ, 2019). La exéresis inicialmente se debe realizar con menos de 5 mm de margen para no distorsionar la arquitectura de los vasos linfáticos y poder determinar con precisión el GC. No debe hacerse exéresis por afeitado o ni biopsia por punch ya que fácilmente conducen a errores en la determinación del Breslow, el índice pronóstico más importante del melanoma primario.

-La presencia de ulceración histológica se considera que es factor que empeora el pronóstico.

-Los pacientes que han tenido un melanoma tienen riesgo elevado de un segundo tumor.

-En una segunda fase se realiza la ampliación de márgenes de manera proporcional a la profundidad del tumor.

-El melanoma in situ puede manejarse con una exéresis con 0.5 cm de margen. Para el melanoma invasor se requiere una exéresis más amplia, con 1-2 cm de margen de seguridad según el grosor, y BGC, que se ha de considerar en pacientes a partir de T1b (ver más adelante) según las recientes recomendaciones de la AJCC (Falk Delgado A, 2019).

-Para el seguimiento se recomienda educar a los pacientes en el autoexamen regular de la piel, con el fin de detectar precozmente la aparición de un segundo melanoma, y de los ganglios linfáticos, para la detección de metástasis regionales.

-Ahora bien, en el caso del melanoma metastásico, hasta hace poco la SG media era de los 8-10 meses y la SG a largo plazo era inferior al 10%.

-En la última década se ha producido una revolución en el tratamiento del cáncer en general al identificarse las mutaciones conductoras de las vías de señales implicadas. En el melanoma se ha comprobado que predominan las mutaciones de BRAF y NRAS, que originan una sobreactivación de las vías de las MAPK (mitogen-activated protein kinase) y PI3K/AKT (phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B). Ello ha conducido al desarrollo de los inhibidores de dianas BRAF y MEK (iBRAF e iMEK). Estos fármacos han mejorado la supervivencia de aproximadamente el 40-50% de los pacientes con melanoma BRAF V600-mutado metastásico (Gershenwald JE, 2017) y han incrementado la SG de los pacientes que anteriormente era de 9 unos meses a más de 2 años (Luke JJ, 2017).

-Por otra parte, se conocía que el melanoma era un tumor fuertemente inmunogénico en el que se habían probado tratamientos inmunoestimulantes como vacunas, interleucinas e interferón. La actividad de estos fármacos era muy reducida, se había conseguido únicamente una prolongación del período libre de enfermedad pero no de la SG. Desde 2011 se han introducido los nuevos inmunoterápicos (Ipilimumab, Nivolumab y Pembrolizumab) que bloquean los puntos de control inmune CTLA-4 y PD-1. Estos anticuerpos bloqueantes, son capaces de revertir el mecanismo inmunosupresor que pueden causar los tumores, promocionando la respuesta inmune antitumoral y provocando la regresión del tumor (Khair DO, 2019).

-Combinando las terapias moleculares anti-diana con los agentes bloqueadores de los puntos de control inmune se ha conseguido un incremento de la SG media hasta los 4–5 años en pacientes con melanoma metastásico (Hodi FS, 2018; Robert C, 2019). Incluso un subgrupo de pacientes en estadio III (melanoma locoregional) parece beneficiarse del tratamiento coadyuvante con esta combinación tras la resección del melanoma, alargando su supervivencia (Gershenwald JE, 2017; Weber J, 2017; Hauschild A, 2018).


1. Moléculas pequeñas anti-diana: inhibidores de BRAF MEK

-En los casos con BRAF mutado el tratamiento más efectivo son los iBRAF e iMEK, pequeñas moléculas anti-diana, con las que se consiguen respuestas más allá de los 10 meses. Desgraciadamente la carga de la mutación aumenta y cambia continuadamente hasta que, con frecuencia, las mutaciones detectadas en el tumor son diferentes a las de sus metástasis. Incluso en el propio tumor se detectan una heterogeneidad mutagénica. Todo ello contribuye a que al cabo de unos meses aparezcan resistencias al tratamiento combinado con inhibidores de BRAF y MEK (Cheng L, 2018). Esto se produce de manera casi universal en menos de un 1 año, pasado el cual la enfermedad progresa (Lim SY, 2017). Las pautas utilizadas se basan en la combinación de dabrafenib más trametinib o vemurafenib más cobimetinib. Se administran hasta que se producen resistencias y progresión de la enfermedad o bien se produce una toxicidad inaceptable. Tienen un perfil de toxicidad complejo, diferente de los quimioterápicos clásicos, aunque por lo general son manejables. Consisten en rash, diarrea, edema periférico y fatiga. También son comunes los EA oculares, cardíacos, musculosqueléticos y cutáneos (alopecia, cabellos retorcidos, onicólisis, paroniquia aguda y uñas quebradizas) (Dika E, 2016). Con menor frecuencia se presenta anemia, parálisis facial, neutropenia, prolongación del QTc y alteración de la función hepática que en un 15% de los casos fueron suficientemente severos para hacer suspender el tratamiento (Heinzerling L, 2019).


2. Inmunoterapia

-Entre el sistema inmune y las células cancerígenas se produce una interacción continuada y cambiante en respuesta a las mutaciones tumorales y la expresión antigénica, desde la aparición de la primera célula cancerígena hasta que se desarrolla la enfermedad metastásica y la célula cancerígena consigue la inmunoevasión (Rangwala S, 2011). La enfermedad metastásica también lleva asociada la pérdida de adhesión entre las células del tumor primario.

-Además, las células cancerígenas son capaces de inducir inmunosupresión en el ambiente tumoral gracias a la secreción de citocinas anti-inflamatorias, la atracción de células T reguladoras que controlan la reacción inmune o la expresión de moléculas que interfieren con los puntos de control inmune como CTLA-4 y PD-1. El CTLA-4, expresado sobre las células T, interactúa con CD80/CD86, lo que limita la activación de las células T y origina la anergia. El PD-1, que se expresa en la superficie de las células T, interactúa y se une con su ligando PD-L1 y PD-L2 expresado por las células presentadores de antígeno pero también por las células tumorales, lo que envía una señal negativa a las células T dejándolas exhaustas (Corthay A, 2014). De este modo, las células tumorales secuestran dichos mecanismos protectores y consiguen la inmunoevasión y, con ello, la proliferación y la supervivencia del cáncer.

-Los puntos de control immune CTLA-4 y PD-1 son reguladores negativos de la función inmune de las células T. La inhibición de estas dianas aumenta la activación del sistema inmune, lo que ha dado lugar al desarrollo de la nueva inmunoterapia del melanoma, pero también del cáncer de pulmón de célula no pequeña, de los carcinomas renales y del carcinoma de vejiga. El CTLA-4 regula la proliferación de la célula T en las fases iniciales de la respuesta inmune, principalmente en los ganglios linfáticos, mientras que el PD-1 suprime las células T más tardíamente, en fases avanzadas de dicha respuesta, principalmente en los tejidos periféricos (Buchbinder EI, 2016).

-El Ipilimumab, un anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 aprobado por la FDA en 2011 para el tratamiento del melanoma metastásico, es considerado hoy en día uno de los tratamientos estándar a una dosis de 3 mg/kg. Con este tratamiento un 12% de los pacientes obtuvieron el control de la enfermedad sin necesidad de otros tratamientos anti-melanoma por un tiempo medio de 5,7 meses, tras los cuales se tuvo que suspender por EA o la muerte del paciente. Ahora bien, puede provocar EA inmunes, en ocasiones graves. En un estudio sobre cerca de 300 pacientes se detectaron un 85% de EA inmunes graves, que precisaron la utilización de altas dosis de corticoides y/o de fármacos anti-TNF en más de un tercio de los casos y en un 20% obligaron a suspender el tratamiento, principalmente por diarreas (Horvat TZ, 2015). En los ensayos iniciales, sobre 676 pacientes con melanoma irresecable estadios III o IV, se comprobó que la SG era de 10 meses (comparado con 6.4 meses en los que recibieron gp100; HR 0.68; P<0.001), y que sus efectos secundarios más importantes y graves (grado 3 o 4) eran los de tipo inmunológico, afectando a un 10-15% de los casos y causando 14 muertes (Hodi FS, 2010).

-El tratamiento de bloqueo de la unión PD-1/PD-L1 previene la unión del receptor y su ligando y rompe la señal de agotamiento de la célula T, con lo que se recupera la inmunidad antitumoral.

-El Nivolumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 anti-PD-1, aprobado para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico. Se usa a unas dosis de 1 mg/kg, solo o en combinación con ipilimumab 3 mg/kg. Con el tratamiento combinado cada 3 semanas un total de 4 dosis, de cerca de 400 pacientes, seguido de monoterapia con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas, se consiguieron unas tasas de respuesta objetiva de cerca del 60% y una supervivencia libre de progresión de 8.4-10.8 meses (Schadendorf D, 2017).

-El Pembrolizumab es otro anticuerpo monoclonal anti-PD-1 aprobado por la FDA y la EMA para el tratamiento del melanoma avanzado. Se usa a unas dosis de 2 mg/kg i.v. Como el nivolumab, habitualmente se combina con ipilimumab 1 mg/kg en pautas cada cada 3 semanas, hasta un total de 4 dosis, seguido de pembrolizumab 2 mg/kg i.v. sólo, cada 3 semanas hasta que la enfermedad progresa o se produce toxicidad intolerable. En un estudio sobre 153 pacientes aproximadamente el 60% de los mismos alcanzaron una respuesta objetiva, la supervivencia libre de enfermedad estimada a 1 año fue de casi el 70% y la SG estimada a 1 año fue de casi el 90% (Long GV, 2017). En varios ensayos clínicos de fase II y III se ha demostrado que en efectividad es superior a ipilimumab (Specenier P, 2017).

-Las toxicidades de los anti-PD1 son diferentes de los quimioterápicos tradicionales y de los fármacos anti-dianas terapéuticas. Los EA más comunes son los autoinmunes, principalmente de tipo cutáneo, como el vitíligo y otras dermatitis autoinmunes, pero también enfermedades del tiroides (hiper e hipotiroidimo), artritis y miositis. Se han descrito asimismo trastornos gastrointestinales o pulmonares, aunque pueden afectar cualquier órgano y pueden ser muy graves si no se tratan a tiempo según las guías (Yang J, 2019). En un estudio, los efectos adversos inmunes se produjeron en el 60% de los pacientes, y fueron graves (grado 3-4) en más del 25% (Long GV, 2017).

-Falta por determinar con precisión cuando se ha de suspender el tratamiento, si hay algún marcador para la elección de uno u otro y de las combinaciones y también la secuencia óptima de tratamiento con inmunoterapia y la combinación con los inhibidores de BRAF/MEK (Specenier P, 2017).

-En varios ensayos aleatorizados y controlados se ha comparado la eficacia de Nivolumab/Pembrolizumab vs QT, Nivolumab vs Ipilimumab y Nivolumab más Ipilimumab vs Ipilimumab solo. De estos estudios se concluyó que la monoterapia anti-PD-1 y el tratamiento combinado Nivolumab más Ipilimumab eran más efectivos que quimioterapia o que Ipilimumab solo, y que el tratamiento anti-PD-1 aumentó la SG a 1 año. En los análisis de toxicidad se observó que había menor riesgo de EA con los anti-PD-1 que con la QT o el Ipilimumab y que el tratamiento combinado Nivolumab más Ipilimumab aumentaba el riesgo de EA graves comparado con Ipilimumab. De todos modos, por lo general, los EA fueron manejables (Hao C, 2017).


3. Combinación iBRAF iMEK más inmunoterapia

-Las terapias contra dianas terapéuticas proporcionan una respuesta clínica remarcable y rápida, aunque en la mayoría de pacientes se desarrolla en unos meses una resistencia con recidiva del tumor. En cambio las inmunoterapias producen regresión tumoral más duradera pero con menores tasas de respuesta. Existen estudios preclínicos que muestran un efecto antitumoral sinérgico combinado ambos tratamientos (Yu C, 2019).

-En un estudio sistemático sobre 16 ensayos clínicos (6849 pacientes) se constató que la combinación de iBRAF-iMEK (en caso de melanoma con BRAF mutado) más un anti-PD-1 produjo mejores resultados en cuanto a la SG que los otros tratamientos, mientras que los inhibidores de PD-1 fueron óptimos para los pacientes con BRAF wild-type. En cuanto a los periodos libres de enfermedad, la combinación BRAF-MEK sobrepasó a las otras opciones, incluyendo la del bloqueo dual CTLA-4/PD-1 (HR: 0.56) mientras que los anti-BRAF obtuvieron un resultado similar al del bloqueo de CTLA-4/PD-1. Respecto a la tasa de respuesta objetiva, la combinación iBRAF-iMEK fue superior a todos los tratamientos, incluyendo la combinación de bloqueo CTLA-4/PD-1 (OR: 2.78) (en el momento de publicación del artículo no se disponía aún de los datos de SG de CTLA-4-PD-1, pero los resultados de supervivencia libre de progresión y las tasas de respuesta objetiva sugerían que esta combinación podría aportar un beneficio significativo) (da Silveira Nogueira Lima JP, 2017).

-Para los pacientes que no responden a estos tratamientos o bien desarrollan resistencias a los mismos, se están desarrollando nuevos agentes específicos bloqueantes de los puntos de control como A2AR, LAG-3, IDO, etc, que pueden mejorar los resultados de estos pacientes (Khair DO, 2019).

-En una revisión reciente de la biblioteca Cochrane (Pasquali S, 2018) en la que se revisan 122 estudios (83 ensayos aleatorizados y controlados con placebo y 29 estudios sobre metástasis cerebrales) con un total de 28.561 participantes, se concluye que los nuevos fármacos, tanto los inhibidores del punto de control inmune como las pequeñas moléculas anti-diana, han mejorado significativamente el pronóstico de los pacientes con melanoma metastásico o irresecable. Respecto a la monoquimioterapia, poliquimioterapia y bioquimioterapia (combinada con IL-2 o IF-alfa) se comprobó que no había diferencias significativas entre ellas en cuanto a SG y a supervivencia libre de enfermedad y que, cualquiera de los nuevos tratamientos anti-diana (iBRAF e iMEK) o anti-puntos de control inmune, eran más efectivos que la QT o la bioquimioterapia, con una toxicidad inferior. En cuanto a las comparaciones de los nuevos tratamientos entre sí, se evidenció que la combinación iBRAF más iMEK proporcionaba una mejor SG y supervivencia libre de enfermedad que los iBRAF solos, sin aumentar significativamente la toxicidad; que la combinación de pequeñas moléculas anti-diana era más eficaz que los anti-CTLA4 en cuanto a la supervivencia libre de progresión; y que, cuando añadíamos bloqueadores de los puntos de control inmune a las pequeñas moléculas anti-dianas, se obtenían los mejores resultados. Por otra parte, la combinación anti-CTLA4 más anti-PD1 proporcionó una mejor supervivencia libre de progresión que los anti-CTLA4 solos, aunque no se habían obtenido todavía resultados sobre la SG. Por último, en el meta-análisis de estos estudios se concluía que con los anti-PD1, solos o combinados con anti-CTLA4, se obtenían mejores resultados en cuanto a supervivencia libre de enfermedad que con los anti-CTLA4 solos; que, en general, los tratamientos combinados proporcionaban mejores resultados que la monoterapia y que la combinación de inhibidores de BRAF más iMEK (que solo actúan en pacientes con melanoma con BRAF-mutado) eran el tratamiento más efectivo del melanoma metastásico en cuanto a supervivencia libre de progresión, mientras que los anti-PD1 eran los menos tóxicos y más aceptados.


Tratamiento del melanoma. Sumario

1. Tratamiento del melanoma in situ (Mis, intraepidérmico) y en estadio IA

-Tras la extirpación-biopsia, ampliación de márgenes de 5 mm.

-Existen varios estudios que abogan por la cirugía micrográfica de Mohs (CMM, control peroperatorio de bordes en varias etapas) en el léntigo maligno, con la finalidad de asegurar unos márgenes netos con ahorro de tejido sano. En otros estudios se ha comprobado que con una extirpación amplia puede ser suficiente. En un estudio retrospectivo sobre casi 8.000 Mis de cabeza y cuello (5353 tratados mediante exéresis amplia y 2580 con CMM), se comprobó que las tasas de supervivencia a los 5 y 10 años fueron muy similares (99% y 98% respectivamente) (Phan K, 2019).


2. Estadio IB y IIA

-Ampliación de margénes de 1 cm.

-Se recomienda realizar BGC.

-Si la BGC es positiva realizar linfadenectomía (vaciamiento ganglionar electivo)


3. Estadio IIB o IIC

-Ampliación de márgenes de 2 cm.

-Se recomienda realizar BGC.

-Si la BGC es positiva se recomienda realizar linfadenectomía (vaciamiento ganglionar electivo, aunque existen estudios recientes que aconsejan reevaluar este procedimiento y plantear un tratamiento neoadyuvante).


4. Estadio III (afectación ganglionar)

-Exéresis amplia más linfadenectomía (aunque existen estudios recientes que aconsejan reevaluar este procedimiento y plantear un tratamiento neoadyuvante)

-Considerar radioterapia del lecho ganglionar en estadio IIIC.

-El estudio de extensión se completa con un TAC. En caso de metástasis, dependiendo del volumen y del órgano afectado, se puede indicar cirugía, radioterapia, quimioterapia el uso de nuevos fármacos inmunoterápicos o contra dianas terapéuticas.


5. Tratamiento neoadyuvante del melanoma

(tras exéresis y linfadenectomía en estadio IIIC o en caso de melanoma irresecable)

-Anteriormente el tratamiento consistía en quimioterapia tradicional con Dacarbacina o Cisplatino o inmunoterapia con Interferón α-2b.

-Actualmente se recomienda Nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas durante 1 año) (tratamiento de primera línea, nivel de evidencia I, mejor que Ipilimumab en cuanto a periodo libre de recurrencia) o Ipilimumab (10 mg/kg IV 3 semanas, cuatro dosis, seguido de 10 mg/kg cada 12 semanas durante 3 años). En 2 estudios aleatorizados, el DeCOG (German Dermatologic Cooperative Oncology Group Selective Lymphadenectomy) y el MSLT-2 (Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial) que comparaban el vaciamiento ganglionar vs observación en pacientes con BGC positiva, a pesar de la mejora inicial, no hubieron diferencias en la tasa de supervivencia específica a 3 años (86% ± 1.3% y 86% ± 1.2%, respectivamente; p = 0.42) (Falk Delgado A, 2019). En otros 2 estudios aleatorizados y controlados no se ha comprobado mejoría de la supervivencia con el vaciamiento ganglionar vs la observación en pacientes con BGC positiva. Incluso parece que los pacientes con metástasis ganglionares grandes (mayores de 1 mm) se beneficiarían más de la observación que del vaciamiento ganglionar, lo que debe hacer reevaluar la práctica del vaciamiento. El tratamiento coadyuvante sistémico con dosis altas de Ipilimumab ha mejorado la SG mientras que el tratamiento con Nivolumab y Pembrolizumab ha mejorado el periodo libre de enfermedad con mejor seguridad (Franke V, 2019). En caso de metástasis en tránsito o metástasis satélites se recomienda perfusión de la extremidad con melfalán y actinomicina D cuando no se pueda hacer extirpación. Es probable que los resultados mejoren con los nuevos inhibidores de los puntos de control inmune.


6. Estadio IV (melanoma metastásico irresecable)

-En primer lugar determinar si se halla BRAF-mutado, lo que puede hacerse mediante test comerciales. Se detecta mutación de BRAF en cerca del 50% de los melanomas avanzados, especialmente la V600, la más común. En este caso se indicará Trametinib 2 mg VO cada 6 horas más Dabrafenib 150 mg VO cada 12 horas hasta que aparezcan las resistencias o toxicidad inaceptable.

-Si no hay mutación de BRAF (BRAF V600 wild-type):

-Nivolumab 1 mg/kg IV durante 30 minutos seguido de ipilimumab 3 mg/kg IV durante 90 minutos el mismo día cada 3 semanas, 4 dosis. Posteriormente se administra nivolumab a una dosis de 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas durante 30 minutos hasta que se produzca una progresión de la enfermedad o toxicidad inacceptable, o

-Pembrolizomab 2 mg/kg o 200 mg IV cada 3 semanas durante 30 minutos y/o -Ipilimumab 3 mg/kg IV durante 90 minutos, cada 21 días, hasta un total de 4 dosis o hasta que la enfermedad progrese o la toxicidad sea inaceptable


Tratamiento del melanoma


Melanoma in situ y estadio IA

-Tras la extirpación-biopsia diagnóstica, ampliación de márgenes de 5 mm mediante cirugía convencional o mediante cirugía micrográfica de Mohs (CMM)

Estadio IB y IIA

-Ampliación de margénes de 1 cm.

-Se recomienda realizar BGC.

-Si la BGC es positiva realizar linfadenectomía (vaciamiento ganglionar electivo). Estudios recientes aconsejan reevaluar este procedimiento y plantear un tratamiento neoadyuvante

Estadio IIB o IIC

-Ampliación de márgenes de 2 cm.

-Realizar BGC.

-Si la BGC es positiva realizar linfadenectomía (vaciamiento ganglionar electivo)

(recientes estudios aconsejan reevaluar este procedimiento y plantear un tratamiento neoadyuvante)

Estadio III (afectación ganglionar)

-Exéresis amplia con 2 cm de margen más linfadenectomía (o exéresis en bloque)

-Estudios recientes aconsejan reevaluar este procedimiento y plantear un tratamiento neoadyuvante

-Considerar radioterapia del lecho ganglionar en estadio IIIC

-Realizar estudio de extensión con un TAC

Tratamiento neoadyuvante (estadio IIIC o melanoma irresecable)

Nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas durante 1 año) o Ipilimumab (10 mg/kg IV 3 semanas, cuatro dosis, seguido de 10 mg/kg cada 12 semanas durante 3 años)

Estadio IV (melanoma metastásico irresecable)

-Con BRAF mutado: Trametinib 2 mg VO cada 6 horas más Dabrafenib 150 mg VO cada 12 horas hasta que aparezcan las resistencias o toxicidad inaceptable

-Si no hay mutación de BRAF (BRAF V600 wild-type): Nivolumab 1 mg/kg IV durante 30 minutos seguido de ipilimumab 3 mg/kg IV durante 90 minutos el mismo día cada 3 semanas, 4 dosis. Posteriormente se administra nivolumab a una dosis de 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas durante 30 minutos hasta que se produzca una progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o

-Pembrolizomab 2 mg/kg o 200 mg IV cada 3 semanas durante 30 minutos y/o -Ipilimumab 3 mg/kg IV durante 90 minutos, cada 21 días, hasta un total de 4 dosis o hasta que la enfermedad progrese o la toxicidad sea inaceptable


Seguimiento

-A los pacientes con melanoma les hemos de recomendar medidas de fotoprotección de por vida y solicitar test de imagen cuando haya síntomas o signos de metástasis.

-Según las guías el seguimiento es flexible y depende de las preferencias del médico. La información del paciente y los consejos sobre auto-examen de la piel y de los ganglios se ven cruciales y coste-efectivos para la detección de recurrencias. Aumentar la frecuencia de las visitas los estudios de laboratorio y la radiología no se ha demostrado que mejoren la supervivencia (Deschner B, 2019).

-Los melanomas in situ, tras realizar la exéresis y la ampliación de márgenes de 0,5 cm, en teoría no precisan seguimiento, ya que al tratarse de melanomas intraepidérmicos no hay posibilidad de metástasis. Ahora bien, en la mayoría de hospitales se realiza un seguimiento bianual durante 1 a 3 años, sin necesidad de realizar pruebas complementarias. Con los melanomas en estadio IA se podrían seguir estas mismas indicaciones.

-En los melanomas en estadio IB y IIA (mayores de 1 mm), junto con la ampliación de márgenes de 1 cm, se recomienda realizar BGC, en caso de ser positiva se realizará linfadenectomía electiva (vaciamiento ganglionar). En la mayoría de centros realizan un seguimiento de 5 años con determinación de LDH y radiografías de tórax, siempre que la BGC haya sido negativa.

-En estadios IIB y IIC, una vez se haya realizado la ampliación de márgenes de 2 cm y la BGC y ésta haya sido negativo, se recomiendan seguimientos más prolongados, de 10 años. Los primeros 3-5 con una periodicidad trimestral o bianual y los 5 últimos bianual o anual, con controles analíticos, en especial de LDH, radiografías de tórax y ecografía abdominal.

-En los melanomas en estadio III, con afectación ganglionar, tras la linfadenectomía, el seguimiento debe ser también de 10 años, de los que los 3-5 primeros con una periodicidad trimestral o bianual y los 5 últimos bianual o anual, con controles analíticos, en especial de LDH, y TC tóraco-abdominal y RMC. Algunos expertos recomiendan tratamiento coadyuvante con inmunoterapia (anti-CTL4 o anti-PD1) durante 3 años en caso de N2 o N3.

-En todos los casos se debe realizar en cada visita un interrogatorio dirigido por sistemas preguntando básicamente por cefalea y síntomas neurológicos, tos o disnea, diarreas o dolor abdominal y dolor óseo y un examen físico descartando la presencia de visceromegalias y adenomegalias.


Conducta a seguir ante una lesión pigmentada

-Si se trata de lesiones múltiples y monomorfas en una persona > 50 años probablemente se trata de queratosis seborreicas. Suelen presentar una superficie “rasposa”, fisurada y descamativa, o bien lisa, con tapones córneos y pseudoquistes de míllium

-Si el paciente es joven probablemente se trata de nevus melanocíticos. Suelen ser máculas o maculopápulas y tener la superficie lisa o papilomatosa. A los pacientes que consultan por nevus se les debe examinar detenidamente toda la piel en busca de alguna que tenga 2 o más criterios “ABCDE” (Asimetría, Borde irregular, poliCromía, Diámetro > 0.6 cm, Enlargement –del inglés crecimiento)

-Si miden menos de 6 mm, son redondeadas, simétricas y monocromas se catalogan como nevus melanocíticos comunes, y se recomiendan medidas habituales de fotoprotección/fotoevitación y una autoexploración cada 6-12 meses

-En caso de presentar 2 o más de los criterios mencionados hablaríamos de nevus clínicamente atípicos y deberíamos derivar el paciente al dermatólogo por vía ordinaria

-Si alguna de las lesiones presenta 3 o más criterios o llama la atención del médico por su morfología claramente diferenciada del resto de nevus (signo del “patito feo”) es preferible hacer una derivación preferente-urgente a dermatología donde, en su caso, se programará para exéresis, ampliación de márgenes y estudio de extensión (incluyendo biopsia de ganglio centinela) en menos de un mes.


Medidas de fotoprotección/fotoevitación

1. Evitar las quemaduras solares (incluso el eritema)

2. Evitar las horas de mayor radiación solar (de 12 a 16 horas) durante los meses de mayor insolación (de mayo a septiembre)

3. Si por algún motivo es inevitable exponerse al sol durante dichas, además del fotoprotector se debería utilizar ropa adecuada (colores claros, evitar los escotes, uso de gorras de ala ancha y de gafas de sol) para reducir la insolación

4. Se deben utilizar fotoprotectores con factor de protección superior a 30 y es mejor aplicarlos 30 minutos antes de la exposición, en cantidad suficiente y cubriendo adecuadamente toda la superficie expuesta (incluyendo los pabellones auriculares y la nuca). Repetir la aplicación después del baño

5. Las quemaduras solares durante la infancia parecen tener una relación directa con el número de nevus y también de melanoma. La fotoprotección debe extremarse en los niños

6. Se desaconseja el uso de cabinas de bronceado. Los rayos UVB aumentan el riesgo de carcinomas y los UVA el de melanoma

En caso de pacientes con fototipo claro (de cabello, piel y ojos claros y que se quemen con facilidad), pacientes con múltiples nevus o antecedentes personales de lesiones premalignas, carcinomas cutáneos o melanoma estas medidas deben ser lo más estrictas posible


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