Autores: Dres Clara Matas, Rafael Aguayo y Josep M Casanova



ASOCIADAS A SISTEMAS INTERNOS

1. A enfermedades del aparato digestivo

1a. A hemorragias digestivas


1a1. Pseudoxantoma elástico

-Trastorno hereditario recesivo del tejido conectivo causdo por una mutación en el gen ABCC6 (Contro G, 2019), que cursa con calcificación progresiva y fragmentación de las fibras elásticas de la piel, retina y paredes vasculares arteriales.

-Prevalencia 1-9/100.000.

-En la piel encontramos pequeñas pápulas amarillentas, que empiezan en la infancia, y crecen formando placas “en empedrado” con aspecto de “piel de naranja”, de varios cm de tamaño.

-Se localizan usualmente en el cuello, grandes pliegues y región periumbilical. También se puede afectar la mucosa oral.

-Se asocia a estrías angioides retinianas (fisura de la membrana de Bruch), claudicación intermitente, hipertensión arterial, isquemia coronaria, accidentes vasculares cerebrales y hemorragias digestivas.



Pseudoxantoma elástico Q82.8; placas amarillentasde de superficie abollonada y lisa (en piel de naranja) en los lados del cuello


Pseudoxantoma elástico Q82.8; placas amarillentasde de superficie abollonada y lisa (en piel de naranja) en los lados del cuello


Pseudoxantoma elástico Q82.8; placas amarillentasde de superficie abollonada y lisa en las axilas


Pseudoxantoma elástico Q82.8; estrías angioides en la retina

1a2. Telangiectasia hemorrágica hereditaria(enfermedad de Rendu-Osler-Weber)

-Es una genodermatosis vascular rara, autosómica dominante, que está causada por mutaciones en los genes ENG (50%), ACVRL1 (1/3 de los casos). Más raramente están mutados los genes SMAD4 y GDF2 (Kim D, 2019).

-Se caracteriza por presentar malformaciones arteriovenosas (MAV) mucocutáneas y viscerales.

-La prevalencia estimada es de 1-11/10.000, siendo muy similar entre ambos sexos.

-Suele manifestarse en niños o adolescentes con epistaxis repetidas y anemizantes.

-Las MAV (telangiectasias) se extienden a labios, lengua, mucosa oral y nasal, cara y punta de los dedos, pero en ocasiones también afectan otras localizaciones (Orizaga Y, 2019).

-Puede asociarse a malformaciones arteriovenosas grandes, viscerales (pulmonares, digestivas, en hígado o páncreas, o del SNC) pueden ser asintomáticas o presentar complicaciones que provocan una expresión clínica altamente variable.

-Las localizadas en el estómago e intestino delgado pueden ocasionar sangrado crónico y anemia. Las hepáticas pueden dar lugar a cirrosis y sangrado por varices esofágicas (Tortora A, 2019).

-El diagnóstico se realiza con 3 de los 4 criterios de Curaçao: 1) epistaxis espontánea y recurrente, (2) telangiectasias, (3) historia familiar, (4) MAV pulmonares, hepáticas, cerebrales, medulares o gastrointestinales (Dupuis-Girod S, 2017).

-En caso de sospecha de MAV visceral, para evaluar la extensión y gravedad de las mismas se precisan TC y RM. Con los resultados de las mismas se podrá establecer si precisan un tratamiento precoz o sólo requieren seguimiento.

Las telangiectasias se puede confundir con la esclerodermia sistémica localizada (CREST) y con la telangiectasia benigna familiar.



Enfermedad de Rendu-Osler I78.0; telandiectasias labiales y en region perioral


Enfermedad de Rendu-Osler I78.0; telandiectasias labiales y linguales
 


Enfermedad de Rendu-Osler I78.0; telandiectasias en palmas y  puntas de los dedos

Tratamiento

-En la epistaxis aguda se recomienda compresión bidigital, la cauterización está contraindicada. Si el control es deficiente se puede administrar ácido tranexámico por vía oral (Robard L, 2017).

-Dado que las MAV viscerales pueden originar eventos fatales como AVC, émbolos sépticos, hemitórax, cirrosis y hemorragias profusas, para su manejo se recomienda el tratamiento quirúrgico En las últimas décadas se ha impuesto el manejo endovascular a la cirugía abierta, por tener menos complicaciones postoperatorias. Existen múltiples opciones y diversos materiales de embolización que permiten excluir las MAV de la circulación (Contegiacomo A, 2019).


1a3. Síndrome de Gardner

-Es una variante de la poliposis adenomatosa familiar, de herencia autosómica dominante que puede comprometer la vida del paciente.

-Está causado por una mutación del gen de la poliposis adenomatosa del colon (APC) y debe diferenciarse de las otras poliposis de colon familares como el sdme de Turcot.

-Se caracteriza por múltiples (miles) pólipos adenomatosos colorrectales que pueden sangrar o malignizar y que aumentan en número y tamaño con la edad.

-En la piel encontramos diversos tumores benignos cutáneos como quistes epidermoides, fibromas subcutáneos, tumores desmoides, además de osteomas mandibulares.

-También se puede presentar en forma de pilomatricomas faciales múltiples familiares (Pujol RM, 1995).

-Las manifestaciones dentales puede preceder el desarrollo de poliposis intestinal dental y permiten realizar un diagnostic precoz (Seehra J, 2016).

-Se observa asimismo hipertrofia congénita del epitelio pigmentario retiniano.

-Normalmente se trata con cirugía (proctocolectomia restauradora con anastomosis anal para las neoplasia de colon).

-Se recomienda consejo genético y endoscopias de repetición (Juhn E, 2010).


1a4. Síndrome de Peutz-Jeghers

-Síndrome autosómico dominante, que predispone a neoplasias internas, caracterizado por la combinación de pólipos hamartomatosos intestinales y máculas pigmentadas mucocutáneas (léntigos).

-Prevalencia 1-9/1.000.000.

-Los pólipos aparecen de media a partir de los 10 años, se localizan a nivel gastrointestinal y son hamartomatosos. Usualmente son benignos y causan problemas mecánicos (dolor, torsión, sangrado, intususpección, oclusión), aunque ocasionalmente pueden degenerar (Khanna K, 2018).

-Los léntigos consisten en pequeñas máculas pigmentadas marrones o azuladas, en cara y punta de dedos y mucosa de labios, oral y anal.

-Existe predisposición al cáncer colorrectal, pancreático y gástrico, además de otros cánceres no epiteliales como el de mama, el uterino y cervical, el cáncer de pulmón y tumores de ovarios y testículos.

-El más común es el colorrectal (riesgo de por vida es de cerca del 40%), seguido por el cáncer de mama (riesgo de por vida de más del 30%)

-Los varones tienen riesgo de tumores de las células de Sertoli de los testículos y pueden presentar ginecomastia, edad ósea avanzada y crecimiento rápido con estatura corta (Wu M, 2019).



Síndrome de Peutz jeguers Q85.8; máculas pigmentadas (lentiginosis) periorales y en  mucosas


Síndrome de Peutz jeguers Q85.8; máculas pigmentadas (lentiginosis) periorales y en  mucosas
 


Síndrome de Peutz jeguers Q85.8; máculas pigmentadas (lentiginosis) en dorso de manos

1a5. Síndrome de Cronkhite-Canada

-Síndrome raro de poliposis gastrointestinal no hereditaria que se asocia a diarrea y signos severos de malabsorción.

-Se considera una enfermedad de probable etiología autoinmune, sugerida por el hallazgo de anticuerpos anti-IgG4 en los pólipos y su respuesta favorable a los tratamientos inmunosupresores.

-Se acompaña de la tríada cutánea de alopecia, onicodistrofia e hiperpigmentación moteada en palmas, plantas, cara y extremidades (Horikawa H, 2019).

-En un estudio realizado en la China sobre 18 pacientes adultos (mayores de 45 años) con síndrome de Cronkhite-Canada se comprobó que todos eran portadores de al menos una lesión ectodérmica, que el 80% tenían anomalías testiculares y un 25% historia de conectivopatía. La mayoría presentaban síntomas digestivos y en la endoscopia se observó una poliposis gastrointestinal difusa con edema mucoso prominente, inflamación leve o moderada, hiperplasia glandular y dilataciones quísticas. Se detectaron 10 adenomas de colon y 1 carcinoma rectal. A pesar de un intenso infiltrado de células plasmáticas IgG4+ en los pólipos, ninguno cumplía criterios diagnósticos de enfermedad por IgG4 (Li Y, 2018).


b. A enfermedades inflamatorias intestinales (EII) (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa)

-Las lesiones específicas (con histología de granulomas) sólo se detectan en la enfermedad de Crohn. En la CU y la EC se pueden ver dermatosis inflamatorias y lesiones mucosas inespecíficas como la aftosis oral, el eritema nodoso, la enfermedad de Sweet, el pioderma gangrenoso, la hidradenitis supurativa, la pioestomatitis vegetans y el síndrome dermatitis-artritis asociada a enfemedad intestinal (Richter L, 2016).

b1. Enfermedad de Crohn cutánea y mucosa

-Suele manifestarse en forma de pápulas de aspecto granulomatoso con fístulas, úlceras o fisuras e histología de granulomas idénticos a los presentes en el intestino.

-Pueden encontrarse en el interior de la cavidad oral (enfermedad oral granulomatosa) y alrededor de los orificios naturales, del estoma y de fístulas del aparato digestivo (Crohn oral y perianal).

-Hablamos de Crohn “metastásico” cuando lesiones cutáneas específicas de enfermedad de Crohn se localizan a distancia (p.ej. axilas).


b2. Manifestaciones inespecíficas

-Se trata de dermatosis reactivas que también pueden verse en otros contextos.

-Su curso suele coincidir con una exacerbación de la enfermedad digestiva.

b2.1. Aftas orales

-La estomatitis aftosa recurrente leve o simple se manifiesta en forma de úlceras superficiales de la mucosa oral, de color blanco-grisáceo, y rodeadas de un halo inflamatorio que por lo general, se autorresuelve en menos de 15 días y recidiva con mayor o menor periodicidad. La mayoría de casos son idiopáticos.

-Ahora bien existen casos más graves, con aftas más grandes y dolorosas, más recurrentes denominados aftosis compleja como los que se encuentran en la EC y la CU. También pertenecen a este grupo las aftas orales asociadas a aftas genitales de la enfermedad bipolar (únicamente aftosis) y enfermedad de Behçet (aftosis bipolar más uveítis, foliculitis y eritema nodoso), la enteropatía por gluten o enfermedades sistémicas como las colagenosis y las vasculitis (Cui RZ, 2016).



Aftas orales K12.0; úlceras de fondo necrótico y halo inflamatorio que afectan la mucosa oral

b2.2. Eritema nodoso (EN)

-Se presenta en forma de nódulos subcutáneos eritematosos, pretibiales, dolorosos a la palpación, que histopatológicamente corresponden a una paniculitis septal.

-Además de la enfermedad inflamatoria intestinal esta dermatosis puede verse asociada a infecciones, sarcoidosis, fármacos, embarazo, neoplasias o idiopática.

-En un estudio realizado en Francia sobre más de 2400 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (CU y EC) se observó que las manifestaciones cutáneas más frecuentes son el EN (4.0%) y el PG (0.75%). El EN se asoció con mucha mayor frecuencia a la EC (p < 0.001), sexo femenino (p < 0.001), a síntomas oculares y articulares (p < 0.001) y a afectación aislada del colon (p = 0.0001); mientras que el PG se asoció con mayor frecuencia a colitis ulcerosa, en especial a aquellos casos que tenían una historia familar (p = 0.0005), de origen afroamericano (p = 0.003), una pancolitis como localización inicial (p = 0.03) y a aquellos que eran portadores de un estoma permanente (p = 0.002) (Farhi D, 2008).



Eritema nodoso L52; nódulos eritematosos, dolorosos, subcutáneos localizados en región pretibial


Eritema nodoso L52; nódulos eritematosos, subcutáneos, dolorosos, que predominan en la cara  anterior de las piernas


Eritema nodoso L52; nódulos eritematosos, dolorosos, subcutáneos localizados en región pretibial


Eritema nodoso L52; nódulos eritematosos, subcutáneos, dolorosos, que predominan en la cara  anterior de las piernas. La palpación pone de manifiesto que las lesiones son de asiento subcutáneo


Eritema nodoso L52; nódulos eritematosos, subcutáneos, dolorosos, que predominan en la cara  anterior de las piernas

b2.3. Dermatosis neutrofílicas

-Grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias de la piel que se caracterizan por la presencia de un infiltrado rico en neutrófilos y son reactivos a diferentes estímulos (Filosa A, 2018).

-Además de la enfermedad inflamatoria intestinal pueden aparecer en el síndrome de dermatosis-artritis en pacientes con bypass

intestinal, enfermedad de Behçet, síndromes mieloproliferativos, toxicodermias).

 


b2.3.1. Pioderma gangrenoso

-Se presenta en forma de úlceras dolorosas, socavadas y de márgenes eritematovioláceos, de crecimiento rápido, localizadas habitualmente en miembros inferiores. Las úlceras se desarrollan a partir de lesiones papulolopustulosas de pocos días de duración.

-Suele asociarse a enfermedades inflamatorias intestinales como la colitis ulcerosa y más rara vez a enfermedad de Crohn.

-Su curso clínico es impredecible y puede o no correlacionarse con el curso de la enfermedad de base e incluso puede preceder al diagnóstico de la EII.

-También se ha asociado a artritis y a neoplasias. En una revisión sistemática de la literatura que comprendía 21 estudios con un total de más de 2600 pacientes, se detectó que la prevalencia de enfermedad sistémica asociada era de casi el 57%, siendo la más común la EII (17.6%), seguido de la artritis (12.8%). La asociación con neoplasias hematológicas fue del 8.9% y con neoplasias sólidas el 7.4%. Por otra parte en un 16.3% de los casos el inicio del PG fue atribuido a un fenómeno de patergia que consiste en la aparición, a los pocos días, de lesiones de PG sobre una herida traumática o quirúrgica (Kridin K, 2018).

-Hasta hace poco el diagnóstico de PG se hacía por exclusión (Plumptre I, 2018). Recientemente se ha llegado a un consenso por el método Delphi para el establecimiento de los criterios diagnósticos. Se considera que existe un criterio mayor que consiste en el hallazgo de un infiltrado neutrofílico en la biopsia del borde de la úlcera. También han quedado establecidos 8 criterios menores: 1) exclusión de infección; 2) patergia (que puede ser espontánea o se puede provocar puncionando la piel del antebrazo con 1 cc de suero salino con una aguja de insulina); 3) historia de EII o artritis inflamatoria; 4) historia de pápula, pústula o vesicula que se ulcera a los 4 días de la aparición; 5) úlcera  con eritema periférico, borde socavado e hipersensible; (6) múltiples úlceras en región pretibial; (7) cicatrices cribriformes o "papiráceas"; y 8) reducción del tamaño al cabo de 1 mes de iniciar el tratamiento inmunosupresor. 4 de los 8 criterios menores proporcionaron una sensibilidad y especificidad del 86% y 90%, respectivamente (Maverakis E, 2018).

-Alrededor de un 1% de los pacientes a los que se realiza una colostomía por EC o CU desarrollan un PG periestomal (12 casos sobre un total de 1295 estomas) (Toh JWT, 2018).

-El PG también puede aparecer como complicación postoperatòria aguda de una herida quirúrgica.



Pioderma gangrenoso L88; lesión ulcerada, intensamente dolorosa, de bordes geográficos y socavados de color violáceo


Pioderma gangrenoso L88; lesión ulcerada, intensamente dolorosa, de bordes geográficos y socavados de color violáceo


Pioderma gangrenoso L88; lesión ulcerada, intensamente dolorosa, de bordes geográficos y socavados de color violáceo


Pioderma gangrenoso periestomal L88; lesiones ulceradas de bordes vlolaceos alrededor del orificio de la osteomía

Tratamiento

-Habitualmente se utilizan dosis elevadas de prednisona oral (0,5-1 mg/kg) y/o ciclosporina (4-5 mg/kg) durante un tiempo prolongado. Por lo general el PG recidiva al reducir las dosis. Se han ensayado también la sulfona y otros inmunosupresores como tratamientos ahorradores de corticoides con buena respuesta inicial. En los últimos años se están introduciendo los inmunosupresores biológicos como fármacos de segunda línea.

-En una revisión sistemática sobre el tratamiento del PG se seleccionaron 41 estudios que cumplían los criterios de inclusión, entre los que había estudios prospectivos y retrospectivos de cohortes, series de casos y de casos y controles, ensayos abiertos y ensayos randomizados y controlados (ERC). En un ERC (n = 121) se comprobó que la prednisolona y la ciclosporina tenían una efectividad similar: curación completa a las 6 semanas del 15-20% de los pacientes y del 47% a los 6 meses. En otro ERC (n = 30) se demostró que el infliximab era superior a placebo a las 2 semanas (respuesta del 46% vs. 6%), con curación completa del 21% a las 6 semanas. 2 ensayos abiertos mostraron que el 60% y el 37% curaron en 4 meses con canakinumab e infliximab respectivamente (Partridge ACR, 2018)


b2.3.2. Síndrome de Sweet (Dermatosis aguda neutrofílica y febril)

-Constelación de signos y síntomas de inicio agudo, con fiebre alta, malestar general y leucocitosis con neutrofilia.

-Las lesiones cutáneas consisten en pápulas y placas o nódulos, eritematosos, edematosos, con tendencia a la vesiculación, dolorosos y de distribución asimétrica (como la urticaria) que predominan en la mitad superior del cuerpo (tórax superior, brazos y extremidad cefálica) (Cohen PR. Sweet's síndrome -a comprehensive review of an acute febrile neutrophilic dermatosis. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2:34; Villarreal-Villarreal CD, 2016).

-Las lesiones histológicamente están formadas por un infiltrado difuso de neutrófilos maduros que asientan en la dermis alta.


Criterios diagnósticos de Síndrome de Sweet (modificado de Nelson CA, 2018).

Mayores

1. Inicio brusco de lesiones cutáneas típicas (pápulas y placas eritematosas, dolorosas en tórax superior, brazos y extremidad cefálica

2. Histología consistente (infiltrado neutrofílico en dermis alta en lesiones de pocos días de evolución)

Menores

1. Precedido de infección de vías respiratorias altas o de ingesta de  un fármaco o asociado a neoplasia o EII o embarazo

2. Presencia de fiebre y/o síntomas o signos consitucionales

3. Leucocitosis

4. Respuesta excelente a los corticoides orales


-Para el diagnóstic de sdme de Sweet se requieren 2 criterios mayores y 2 menores. Los 2 mayores se presentan en todos los casos y los menores presentan una gran variabilidad entre los casos (Nofal A, 2017).

-Se agrupan en 3 formas clínicas: 1) síndrome de Sweet clásico (idiopático); 2) síndrome de Sweet asociado a neoplasias y 3) síndrome de Sweet inducido por fármacos.

-La forma clásica afecta especialmente a mujeres de 30-50 años se precede de un cuadro catarral de vías altas. Puede asociarse a EII. También se puede presentar durante el embarazoy con frecuencia es recidivante.

-El síndrome de Sweet asociado a neoplasia puede constituir una dermatosis paraneoplásica de una discrasia sanguínea (principalmente de una leucosis mieloide aguda) o de un tumor sólido. La dermatosis puede preceder, acompañar o seguir el diagnóstico de la neoplasia.

-Finalmente, el síndrome de Sweet también puede presentarse en pacientes que reciben múltiples fármacos de crecimiento como el factor estimulador de la formación de colonias de granulocitos (GCSF, granulocyte-colony stimulating factor) (Cohen PR, 2007). También puede producirse por fármacos anticancerosos como el ácido all-trans-retinoico, los inhibidores del proteosoma, agentes hipometilantes, inhibidores de la tirosin-cinasa y la lenalidomida (Raza S, 2013).

-En un estudio retrospectivo realizado en la clínica Mayo entre 1992 y 2010 se diagnosticaron 77 pacientes de síndrome de Sweet (edad media 57 años), siendo el 56% varones. El 23% de los pacientes referían una infección previa. Más del 50% fueron clasificados de síndrome de Sweet clasico, más de una tercera parte tenían una neoplasia asociada y algo más del 10% fueron inducidos por fármacos. 21 tenían una neoplasia hematológico o un síndrome mieloproliferativo/mielodisplásico y 6 tenían tumores sólidos. Los que tenían neoplasia asociada tenían la hemoglobina más baja que los que el síndrome de Sweet se asociaba a fármacos (Rochet NM, 2013).

-Como fenómeno de patergia, puede aparecer en las zonas de punción de catéteres EV.



Síndrome de Sweet L98.2; pápulas eritematoedematosas diseminadas, que predominan  en hemicuerpo superior , junto a fiebre elevada y leucocitosis. Fotografía de la parte superior de espalda


Síndrome de Sweet L98.2; pápulas eritematoedematosas en el centro de la espalda junto a fiebre elevada y leucocitosis (mismo caso anterior)


Síndrome de Sweet L98.2; pápulas eritematoedematosas en parte superior de espalda junto a fiebre elevada y leucocitosis


Síndrome de Sweet L98.2; pápulas eritematoedematosas, dolorosas, en cara anterior de antebrazos junto a fiebre elevada y leucocitosis


Síndrome de Sweet L98.2; pápulas eritematoedematosas en cara anterior de las muñecas


Síndrome de Sweet ampolloso L98.2; erupción diseminada y aguda. Fotografía de pápulas eritematoedematosas y ampollas en antebrazos con histologia de infiltrado neutrofílico y ampolla subepidérmica


Síndrome de Sweet ampolloso L98.2; erupción aguda. Fotografía de pápulas y placas eritematoedematosas y ampollas en antebrazos.  Detalle

Tratamiento

-El tratamiento de primera elección son los corticoides sistémicos como la prednisona oral a dosis de 0.5-1 mg/kg/día (2 mg kg/día en casos graves) con lo que se consigue una rápida mejoría dela dermatosis y los síntomas asociados aunque puede aparecer una recurrencia cuando estos se suspenden, por lo que deben retirarse de forma lenta (Nelson CA, 2018).

-Añadir/sustituir los corticoides por fármacos ahorradores de los mismos como la dapsona 100-200 mg/día según peso, colchicina 1,5 mg/día o ioduro potásico 900 mg/día.

-El síndrome de Sweet causado por antineoplásicos implica la retirada temporal del fármaco, el uso de corticoides sistémicos y la reintroducción de los mismos fármacos o de otros de composición diferente (Raza S, 2013).


2. A insuficiencia renal

2a. Dermatosis perforantes adquiridas

-Enfermedades infrecuentes caracterizadas por la eliminación transepidérmica o folicular de diversas sustancias (colágeno, fibras elásticas…).

-Se agrupan en cuatro formas clásicas: la foliculitis perforante, la enfermedad de Kyrle, la colagenosis perforante reactiva, que podrían ser la manifestación clínica de una misma enfermedad, y la elastosis perforante serpinginosa que posee unas peculiaridades particulares (Mullins TB, 2019).

-Las dermatosis perforantes pueden ser hereditarias o adquiridas (secundarias a diabetes mellitus o insuficiencia renal en estado terminal o de diálisis). En los casos asociados a enfermedad renal terminal, las lesiones comienzan pocos meses después de iniciar la diálisis.

-Consisten en pápulas muy pruriginosas que poseen un tapón queratósico central y pueden coalescer formando placas verrucosas.

-Se localizan sobre todo en las áreas extensoras de las extremidades inferiores y manos, en general zonas sometidas a pequeños traumatismos.

-Pueden tratarse con queratolíticos, corticoides tópicos, UVB o individualmente con crioterapia. Pueden autoinvolucionar si se suspende la hemodiálisis, por ejemplo, después del trasplante renal.



Colagenosis perforante reactiva L87.1; pápulas intensamente pruriginosas dispersas en las extremidades inferiores con un tapón queratósico central


Colagenosis perforante reactiva L87.1; pápulas queratósicas y papulonódulos ulcerados en las rodillas con histologia de eleminación transepidérmica de colágeno


Colagenosis perforante reactiva L87.1; pápulas intensamente pruriginosas en los codos con un tapón queratósico central

2b. Amiloidosis

-La amiloidosis es una de las enfermedades por proteínas plegadas. Se produce por un plegamiento anormal y depósito extracelular de unas proteínas fibrilares insolubles en los tejidos, formando una masa tóxica conocida como material amiloide. Dicho depósito, que puede localizarse en un solo tejido o ser sistémico, puede visualizarse con la tinción de rojo Congo. Además de la amiloidosis, el depósito de amiloide puede dar lugar a enfermedades degenerativas como el Alzheimer.

-Cuando el depósito es exclusivamente cutáneo puede producirse una amiloidosis macular, que se presenta como una mácula pigmentada, de bordes imprecisos, localizada en la espalda, la amiloidosis papular o liquenoide, caracterizada por pápulas marrón-grisáceas de evolución crónica y localizadas en la región pretibial. Ambas son intensamente pruriginosas. También son amiloidosis cutáneas la amiloidosis bifásica, que combina las 2 anteriores, y la amiloidosis nodular, una variante muy rara que suele presentarse como un nódulo único y que se produce por depósito de cadenes ligeras de inmunoglobulinas y muy rara vez se asocia con amiloidosis sistémica (Marano AL, 2018). En las amiloidosis macular y papular el amiloide puede derivar los los queratinocitos apoptoicos y una parte de la composición de la misma estaría formada material fibrilar de queratina (Yang M, 2009).

-En las amiloidosis sistémicas, las proteínas fibrilares que componen el material amiloide tienen diferente tropismo tisular en función de su estructura molecular. Cuando afectan un órgano vital se producirá disfunción de dicho órgano y, finalmente, la muerte (D'Aguanno V, 2019).

-La clasificación de la amiloidosis sistémica se basa en la caracterización química de las proteínas precursoras: 1) por inmunoglobulinas de cadenas ligeras o tipo AL, causada habitualmente por una discrasia de células plasmáticas como el mieloma múltiple; 2) la tipo AA, originada por infecciones o procesos inflamatorios crónicos, enfermedades autoinmunes o por insuficiencia renal; 3) por depósito de trastirretina o tipo ATTR, que causa la amiloidosis cardíaca; y por Aβ2M produida por algunas mutaciones detectadas en las amiloidosis hereditarias (Hazenberg BP, 2013).

-La tipo AL o amiloidosis primaria típicamente compromete el corazón, el riñón, el tracto gastrointestinal, el hígado, los huesos y los ligamentos, el músculo liso y el sistema nervioso periférico, donde causa una polineuritis. Tambien puede comprometer la piel. Las manifestaciones cutáneas se observan en el 30-40% de los casos en forma de placas amarillentas y purpúricas que traducen el depósito de amiloide en la dermis y la fragilidad capilar por la infiltración de la pared vascular (Vyas K, 2016). Se observan con mayor frecuencia en zonas de pliegues, donde puede causar petequias y equimosis. Afecta especialmente los párpados, donde causa la típica púrpura en “ojo de mapache”, pero además laregión perioral y el surco nasogeniano, las axilas, el cuello y el pliegue anogenital (Kumar S, 2013). También compromete la lengua, causando macroglosia.

-La tipo AA o amiloidosis secundaria afecta al hígado, el bazo, los riñones y las glándulas adrenales.

-En un estudio realizado en Méjico sobre 98 pacientes con amiloidosis (53 varones, con una edad media de 49 años) se determinó que el tipo más común de amiloidosis sistémica fue la adquirida por inmunoglobulinas de cadenas ligeras (AL) (49%), seguido de la amiloidosis por trastirretina salvaje (24.5%), los casos indeterminados (21%) y la amiloidosis sistémica reactiva (AA) (6.1%). Hubo manifestaciones mococutáneas en cerca del 35% de los casos, la mayoría de ellas en casos de amiloidosis AL en pacientes con mieloma múltiple. Las lesiones se localizaban con más frecuencia en cabeza y cuello (38.2%) y la morfología más común fueron las máculas purpúricas (44.1%) (Flores-Bozo LR, 2019).

-Para la evaluación precisa de la amiloidosis cardíaca se requieren técnicas de imagen como la resonancia magnética y la gammagrafía cardiaca, en la que se reutilizan trazadores de gammagrafía ósea. También existen biomarcadores para evaluar el pronóstico y la respuesta a los tratamientos.

-Además de la clasificación, la tipificación de las fibrillas, que ha mejorado con la adición de la captura por láser y la espectrometría de masas de secciones de tejido histológico, es determinante para la elección de la terapia (Wechalekar AD, 2016).



Amiloidosis sistemica primaria E85.9; pápulas amarillentas y hemorrágicas palpebrales (ojos de mapecha) y macrogrosia con indentaciones dentarias

Tratamiento de la amiloidosis

-Se han utilizado múltiples terapias para el tratamiento de la amiloidosis cutánea primaria: retinoides, tacrolimus, dimetil-sulfoxido, analogos de la vitamin D3, capsaicina, mentol, corticosteroides tópicos y orales, ciclosporina, ciclofosfamida, amitriptilina, colchicina y algunas modalidades físicas como el láser o la fototerapia (Weidner T, 2017). La mayor parte de trabajos se refieren a casos clínicos o pequeñas series de casos. Se necesitan ensayos randoimzados y controlados para refrendar los resulados.

-En un estudio se trataron 2 pacientes con amiloidosis liquenoide recalcitrante con retinoides (etretinato o acitretina) con muy buena respuesta en 1-2 mesos tanto de las lesiones como del prurito, aunque las lesiones reaparecieron en ambos casos al cesar el tratamiento (Choi JY, 2008). En otro artículo se trataron 2 pacientes con amiloidosis liquenoide con PUVA y acitretina oral (re-PUVA) obteniéndose igualmente mejora de los síntomas tanto del prurito como de las pápulas (Grimmer J, 2007).

-Para el tratamiento de la amiloidosis sistémica lo principal es reducir y eliminar el precursor amiloide. Esto comprende actuar contra la enfermedad subyacente. El tratamiento del mieloma ha mejorado con los nuevos quimioterápicos, la inmunoterapia y las terapias génicas, incrementándose la supervivencia, y los inmunosupresores biológicos han repercutido en la evolución de las enfermedades inflamatorias crónicas, mejorando el pronóstico de la amiloidosis AL y AA respectivamente. Además, en los últimos años se ha incrementado sustancilmente el conocimiento molecular de los precursores amiloides lo que ha permitido el desarrollo de estabilizadores de la formación de fibrillas, de inhibidores de la fibrilogénesis, de disruptores de las fibrillas amiloides y promotores del blanqueamiento amiloide. (D'Aguanno V, 2019).


2c. Calcifilaxis

-La calcifilaxis o arteriopatía calcificante urémica es una enfermedad grave que se origina por calcificación de la capa media e hiperplasia de la íntima de los vasos de mediano y pequeño calibre de la dermis y de la hipodermis que finalmente conducen a una trombosis cutánea. Se produce generalmente en el contexto de una insuficiencia renal crónica de larga evolución en pacientes que están en un programa de diálisis (creatinia sérica > 3 mg/dL; FG <15 mL/min; daño renal que requiere diálisis o trasplante renal) (García-Lozano JA, 2018).

-Tiene una etiopatogenia multifactorial y es la consecuencia de diferentes factores causantes de calcificaciones ectópicas en estos pacientes, como alteraciones del metabolismo fosfocálcico, hiper/hipoparatiroidismo, diabetes, obesidad, inflamación sistémica, o el uso de antagonistas de la vitamina K, entre otros.

-Clínicamente, empieza de forma súbita como una lívedo racemosa que progresa a púrpura retiforme y a úlceras crónicas muy dolorosas con áreas extensas de necrosis cutánea. En ocasiones se complica con infecciones, sepsis y muerte (Jiménez-Gallo D, 2015; Cucchiari D, 2018).

-Las lesiones se localizan con mayor frecuencia en extremidades inferiores. Es una enfermedad muy resistente al tratamiento y de muy mal pronóstico.

-Se calcula una incidencia de 3,5/1.000 enfermos con IRC en hemodiálisis, siendo mayor en pacientes en diálisis peritoneal. La mortalidad es del 30% a los 6 meses y del 50% al cabo de un año (Nigwekar SU, 2017).

-En un estudio sobre 70 enfermos con calcifilaxis del Massachusetts General Hospital se vio que la edad media era de 58 años, que el 60% eran mujeres y que el 73% se producía en pacientes de raza blanca. En el 87% de los casos debutaron con lesiones necróticas, el 79% con ulceración, el 57% presentaban eritema e induración y el 74% de los pacientes refirieron dolor intenso de las lesiones (8/10 en una escala visual del dolor). El tiempo diferido desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de la enfermedad era de 9 semanas. En las biopsias cutáneas se detectó calcificación microvascular cutánea (86%), necrosis (73%) y trombos de fibrina cuya presencia se relacionó con la severidad del dolor (p = 0.04) (Dutta P, 2019).

-También se ha descrito una calcifilaxis no urémica, asociada a la ingesta de warfarina, sin daño renal significativo y fisiopatológicamente diferente. En un estudio realizado en California se agruparon 18 pacientes con calcifilaxis no urémica de los cuales 15 eran mujeres (83%) con una edad de 19 a 86 años. Antes del diagnóstico de calcifilaxis los pacientes habían tomado warfarina durante 32 meses. Las lesiones se localizaban en las piernas en 2/3 de los casos y todos los pacientes tenían el producto calcio-fósforo normal (Yu WY, 2017).



Calcifilaxis no urémica E83.591; úlcera necrótica intensamente dolorosa en tercio distal de extremidad inferior izquierda por calcificación y trombosis arterial secundaria a anticoagulantes


Calcifilaxis urémica E83.59; lívedo reticular y necrosis cutánea en tercio distal de extremidad inferior por calcificación y trombosis arterial


Calcifilaxis urémica E83.59; lívedo reticular y úlceras necróticas en caras laterales de los pies


Calcifilaxis no urémica E83.591; úlcera necrótica intensamente dolorosa en tercio distal de extremidad inferior izquierda por calcificación y trombosis arterial secundaria a anticoagulantes

Tratamiento de la calcifilaxis

-El enfoque de la calcifilaxis debe ser multidisciplinar.

-Uno de los tratamientos más utilizados es el tiosulfato sódico i.v., pero tiene una mala tolerabilidad con nauseas, hipocalcemia, acidosis metabólica y alargamiento del intervalo QT (Galassi A, 2018). Por ello, en casos localizados, se ha propuesto el tratamiento con tiosulfato sódico intralesional (IL). Un varón de 51 años con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis presentó una úlcera necrótica de calcifilaxis de 3.1 cm x 3.9 cm que fue tratada con tiosulfato sódico IL resolviéndose por completo en 9 semanas (Zuhaili B, 2019).

-También existen formas de calcifilaxis no urémica con lesiones cutáneas limitadas a la piel y con mejor pronóstico. Nosotros hemos tratado algunos de estos casos con tiosulfato sódico intralesonal.

-Cuando el agente causal es la warfarina lo primero es sustituirla por heparina y añadir tiosulfato sódico i.v. o I.L. También puede utilizarse el oxígeno hiperbárico 17% (Yu WY, 2017).


3. A endocrinopatias

3a. A diabetes

-Por lo general los pacientes diabéticos tienen una mayor susceptibilidad a determinadas infecciones cutáneas bacterianas y fúngicas como las candidiasis que además suelen precisar un tratamiento más prolongada y curan con mayor dificultad (Murphy-Chutorian B, 2013).

 


3a1. Dermopatía diabética

-Son las lesiones más frecuentes en los diabéticos (presentes en el 60% de estos pacientes) y característicamente asientan en las crestas pretibiales de forma bilateral.

-Se manifiestan como pequeñas pápulas o placas atróficas, marrones, irregulares y asintomáticas que suelen pasar desapercibidas en las primeras etapas.

-Tienen una evolución crónica y no desaparecen con el control de la diabetes.



Dermopatia diabetica E11.628; máculas marrones pretibiales, algunas con discreta atrofia central, en paciente con diabetes tipo II

3a2. Necrobiosis lipoidica

-Se trata de una enfermedad granulomatosa que se caracteriza por un infiltrado periférico de células mononucleadas mezcladas con histiocitos y células gigantes multinuclados que envuelven un centro de haces de colágeno degenerado (Sibbald C, 2015).

-Empieza como una pápula eritemato-marronácea pretibial que crece excéntrica y progresivamente para convertirse en una placa de centro atrófico, amarillo-anaranjada, con telangiectasias, y borde irregular sobreelevado e infiltrado. Suele seguir un curso indolente y recurrente, a pesar de los tratamientos, y localizarse en las extremidades inferiores (Grillo E, 2014).

-Sus principales complicaciones son la ulceracion y el desarrollo de CEC.

-Más de 30% de los pacientes con necrobiosis lipoídica tienen o tendrán diabetes. En las fases avanzadas con mucha atrofia central se deben evitar los corticoides tópicos como tratamiento ya que pueden acelerar su ulceración.

-Habitualmente se trata de una o pocas placas localizadas en las piernas pero también pueden afectar los brazos, la cara o el cuero cabelludo. Se han descrito asimismo algunos casos de lesiones generalizadas (Matas-Nadal C, 2019).

-Se realizó un estudio comparativo multicéntrico entre los pacientes diabetes tipo 1 con necrobiosis lipoídica y los diabéticos tipo 1 que no tenían NL que acumulo un total de 64.133 pacientes con edades comprendidas entre los 0 y los 25 años. Se comprobó que los que tenían NL tenían un peor control metabólico (HbA1c 72 vs. 67 mmol/mol, 8.7% vs. 8.3%; P = 0.0065) y una duración de la diabetes más prolongada (6.24 vs. 5.11 años; P = 0.014). Además, los pacientes con NL requerían mayores dosis de insulina (1.02 vs. 0.92 U/kg/día; P < 0.0001). Ahora bien, no se detectaron diferencias significativas en la frecuencia de complicaciones microvasculares (microalbuminuria y retinopatía) (Hammer E, 2017).

Tratamiento

-El tratamiento estándar consiste en corticoides tópicos o intralesionales.

-En una revisión sobre nuevos tratamientos realizados a partir del año 2000 se analizaron 49 publicaciones que aportaron como novedades terapéuticas el uso del PUVA tópico, la terapia fotodinámica (aplicar ácido vanil mandélico seguido de exposición a la luz ultravioleta) y el tratamiento sistémico con ésteres del ácido fumárico con los que se obtuvieron buenos resultados aunque muchos de los artículos publicados estaban subvencionados por la industria por lo que no permiten extraer conclusiones válidas sobre tratamientos de segunda línea (Peckruhn M, 2017).


a3. Úlcera neuropática o mal perforante plantar

-Es una de las morbilidades más frecuentes y graves de los pacientes diabéticos.

-Los estados hiperglucémicos propios de la diabetes activan vías metabólicas que producen daño vascular y nervioso. La neuropatía motora originada produce atrofia muscular y deformidades de los pies con modificación de los puntos de apoyo y de presión al caminar. Microtraumatismos repetidos causados por el calzado pueden pasar inadvertidos por el paciente con neuropatía sensitiva. Esta hiperpresión producirá hiperqueratosis circunscritas (callosidades), mientras que la vasculopatía diabética dará lugar a isquemia, necrosis y ulceración (mal perforante plantar) en dichas zonas de apoyo (Lim JZ, 2017).

-La prevalencia global del mal perforante plantar es del 6.3% (varones 4.5% y mujeres 3.5%), siendo mayor en pacientes con diabetes tipo II que con tipo I. La prevalencia más elevada es la de EE.UU. (13.0%) y la más baja se da en Oceanía (3.0%). Suele tratase de pacientes de edad avanzada con un IMC bajo, diabetes de larga duración, HTA, retinopatía diabética e historia de tabaquismo (Zhang P, 2017).

-La colonización de la úlcera diabética plantar, si progresa, puede complicarse con infecciones superficiales o profundas (celulitis, abscesos, gangrena) facilitadas por la isquemia, que pueden requerir tratamiento antibiótico específico, desbridamiento o amputación mayor o menor.



Mal perforante plantar E11.621; ulcera neuropatica diabética; ulcera indolora en zona de presión con hiperqueratosis circunscrita en periferia por hiperpresión


Mal perforante plantar E11.621; ulcera neuropatica diabética; ulcera indolora en zona plantar de roce y presión en paciente diabético


Mal perforante plantar sobreinfectado E11.621; obsérvese la base purulenta de la úlcera y la cianosis del dedo. Tras un desbridamiento amplio, el paciente sufrió amputación del pie

Tratamiento

-En pacientes diabéticos son muy importantes las medidas preventivas multidisciplinares como la revisión periódica del pie diabético (mirar cambios tróficos y temperatura de la piel, palpar pulsos pedios), inspeccionar el calzado y realizar examen ortopédico, neurológico y vascular. Igualmente se han de realizar intervenciones sobre el cuidado del pie y educar sobre el control de la diabetes.

-En los pacientes de riesgo se recomiendan visitas por el médico de familia cada 3 meses. Si hay callos u otros signos de hiperpresión se recomienda derivar el paciente al podólogo para que analice y mejore el calzado y diseñe otras medidas ortopédicas que mejoren el apoyo y eviten las heridas cutáneas. Si se detecta una úlcera, además de las medidas ortopédicas deberemos derivar el paciente al cirujano vascular para evaluar la perfusión.

-Si sospechamos infección debemos instaurar precozmente tratamiento antibiótico según las guías internacionales del cuidado de pie diabético. En caso de úlceras agudas de rápida progresión se debe realizar desbridamiento o amputación (Blume P, 2018). Si la infección se extiende por debajo de la fascia se recomienda ingreso hospitalario para antibioterapia parenteral y desbridamiento de los esfacelos y los tejidos infectados (Bandyk DF, 2018). Es muy importante la identificación del patógeno causal, ya sea por los métodos convencionales (gram y cultivo) o por técnicas moleculares, más rápidas y precisas (Noor S, 2015).

-La microbiota que coloniza e infecta las úceras diabéticas está compuesta principalmente por estafilococos aureus (en ocasiones MRSA), estreptococos β-hemolíticos, Pseudomonas, Bacteroides y Clostridiums por lo que las guías actuales recomiendan cefoperazona/sulbactam o piperacilina/tazobactam con clindamicina como tratamiento empírico en espera de los resultados de los cultivos y el antibiograma (Ramirez-Acuña JM, 2019).

-En un estudio realizado en Grecia sobre 103 diabéticos con úlcera plantar (69.7 ± 9.6 años, 77% mujeres) se objetivó que en el 41% de los casos se había conseguido la curación de la úlcera (úlceras de grado 1) con tratamiento médico, en el 41% se había tenido que realizar una amputación menor y en el 18% una amputación mayor y que el 18% restante habían fallecido. Hubo pérdida de la extremidad en casos de arteria poplítea no palpable (Spanos K, 2017).


b. A enfermedades tiroideas

b1. Mixedema pretibial

-La dermopatia tiroidea es una manifestiación autoimmune rara de la enfermedad de Graves. Ocasionalmente se produce en la tiroiditis de Hashimoto.

-Las lesiones son asintomáticas y consisten en placas o nódulos indoloros, firmes y edematosos con aspecto “en piel de naranja”, de color eritemato-anaranjadas, localizados sobretodo en la región pretibial (aunque pueden aparecer en oras localizaciones). Pueden recubrirse de pelos de aspecto tosco (Fatourechi V, 2005).

-Histológicamente se demuestra un importante depósito de mucina en la dermis reticular que desplaza y separa los haces de colágeno (Sabanova EA, 2019).

-Se cree que está causado por una agresión autoinmune prolongada e intensa, probablemente por anticuerpos anti-receptor de la TSH, aunque recientemente se atribuido a la participación del receptor IGF-1 en su patogénesis (Sabanova EA, 2019).

-Se produce en aproximadamente un 4% de los casos de hipertiroidismo secundario a enfermedad de Graves-Basedow.

-Se suele acompañar de oftalmopatía tiroidea (exoftalmos), que suele aparecer años antes, y acropaquia (síndrome de Diamond).

-Puede presentarse también en la fase eutiroidea de la enfermedad deGraves  (Anagnostis P, 2018).

-Es independiente de la función tiroidea del enfermo.

-Los casos graves pueden dar lugar a elefantiasis.

-Como tratamiento se utilizan los corticoids tópicos potentes o bien las infiltraciones de corticoides IL (puncionar 0,1 mL de una solución de 0,1 mL de triamcinolone acetónico en 0.9 mL de suero de forma dispersa por toda la extension de la placa) (Zhang F, 2018). Aplicando corticoides potentes de forma oclusiva 5 días en semana e infiltraciones 1 vez/semana, se puede conseguir que remitan las lesiones en unos 3 meses.



Mixedema pretibial E05.90; eritema y edema de consistencia gomosa, que no deja fovea, en ambs regiones pretibiales


Mixedema pretibial E05.90; eritema y edema de consistencia gomosa, que no deja fovea, en ambs regiones pretibiales

4. A ENFERMEDADES METABÓLICAS

4a. Porfirias

-Grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas causadas por deficiencias en las enzimas que intervienen en la biosíntesis del hemo (Robles-Mendez JC, 2015).

-Esto conduce a la sobreproducción y acumulación de los metabolitos intermedios (porfirinas) de estas enzimas deficitarias.

-La más frecuente del grupo es la porfiria cutánea tarda (PCT), donde la enzima deficitaria es la uroporfirinógeno-decarboxilasa hepática. Existe una forma familiar, rara, de herencia autosómica dominante, en la que el déficit enzimático se encuentra en todos los tejidos y suele manifestarse antes de los 20 años de edad. Más frecuente es la forma esporádica o adquirida (80%), que suele aparecer a los 40-50 años, en la que el déficit enzimático se limita al hígado y es desencadenado, mediante mecanismos no claramente conocidos, por la ingesta de alcohol, infecciones (fundamentalmente hepatitis C), estrógenos, sobrecarga férrica (hemocromatosis) y sustancias químicas (hexaclorobenceno).

-Clínicamente se presenta con fotosensibilidad crónica que causa ampollas y erosiones en zonas fotoexpuestas como el dorso de las manos y la cara (especialmente en verano), fragilidad cutánea con aparición de erosiones y ampollas tras microtraumatismos y la presencia de cicatrices y quistes de millium.

-También es característica la hiperpigmentación y la hipertricosis malar.

-Se asocia a hepatopatía que puede degenerar en cirrosis hepática y hepatocarcinoma.

-El diagnóstico se confirma con la determinación de porfirinas en sangre, orina y heces.



Porfiria cutanea tarda E80.1; hipertricosis malar


Porfiria cutanea tardaE80.1; costras y cicatrices en dorso de manos que han aparecido con mínimos traumatismos


Porfiria cutanea tarda E80.1; hipertricosis malar


Porfiria cutanea tarda E80.1; ampollas y costras por mínimos traumatismos en dorso de manos

Tratamiento

-Consiste en fotoevitación y evitar los desencadenantes. En la mayoría de ocasiones se requieren flebotomías y añadir en las fases iniciales antimaláricos a dosis bajas, como hidroxicloroquina, que se suspende una vez se ha controlado la porfiria. Cuando el desencadenante es una hepatitis C (Muray S, 2002) se debe realizar un tratamiento combinado específico.


4b. Xantomatosis y xantomas

-Enfermedades caracterizadas por la presencia de infiltrados localizados de macrófagos de aspecto espumoso por la captación de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y su modificación oxidativa en la dermis o xantomas.

-Histológicamente están compuestos por un infiltrado polimorfo formado por fibroblastos, histiocitos y macrófagos llenas de lípidos, que se ven al microscopio como células claras, con “citoplasma espumoso”, y se denominan “células xantomizadas” (de Schaetzen V, 2004). Igualmente pueden observarse células de Touton una variante de célula gigante multinucleada con una corona de núcleos central y un depósito lipídico claro en periferia.

-Clínicamente los xantomas poseen un color amarillento o anaranjado y se desarrollan en forma de máculas, pápulas, placas o nódulos, dependiendo del nivel cutáneo en que asienten.

-En la práctica pueden representar el signo de varias displipemias congénitas o adquiridas (xantomatosis dislipémicas). Más raramente, los xantomas se ven en condiciones de normolipemia (xantomatosis normolipémicas). Entre éstas últimas destacamos los xantomas planos normolipémicos de los grandes pliegues (párpados, cuello, axilas e ingles) y el xantogranuloma necrobiótico, que se asocian a paraproteinemia y enfermedades linfoproliferativas.

-La forma más prevalente de xantomas son los xantelasmas palpebrarum, que se presentan como maculopápulas amarillentas en la zona proximal de los párpados. Hasta hace poco eran considerados únicamente un problema cosmético ya que no suelen asociarse a dislipemia, pero en estudios prospectivos recientes se ha observado que significan un riesgo cardiovascular aumentado y una reducción en la esperanza de vida, ya que algunos de los mecanismos patogénicos que dan lugar a los mismos son similares a los de los estados precoces de la aterogénesis (Zak A, 2014).

-Los xantomas eruptivos se presentan como pápulas semiesféricas amarillentas múltiples, firmes al tacto y ligeramente pruriginosas, que se localizan en nalgas, región lumbar, pared abdominal, codos y cuello. Aparecen en pocas semanas cuando se produce un depósito intracelular rápido de lípidos en la dermis. Son un signo cardinal de riesgo cardiovascular elevado. Pueden estar desencadenados por el consumo excesivo de alcohol, la diabetes mellitus tipo 2 no tratada, la dislipemia (hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia) y la ingesta de antidepresivos (Santiago L, 2018). Suelen ser la manifestación cutánea de una hipertrigliceridemia severa e implican un riesgo elevado de pancreatitis aguda o de diabetes mellitus tipo 2. Cuando se corrige la enfermedad metabólica subyacente desaparecen sin dejar cicatriz (Duzayak S, 2017).

-Los xantomas tendinosos y tuberosos son típicos de la hipercolesterolemia familiar autosómico dominante, causada por mutaciones en el gen del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDLR). Se localizan principalmente en los tendones y las nalgas y, cuando están ampliamente distribuidos, se encuentran sobre todo en la forma homocigota y pueden indicar una forma grave de la enfermedad subyacente (Kong MX, 2015). También pueden presentarse en el curso de otras formas raras de dislipemia como la xantomatosis cerebrotendinosa y la β-sitosterolemia familiar. Su presencia se asocia a un riesgo cardiovascular de 2 a 4 veces mayor. La xantomatosis cerebrotendinosa está causada por mutaciones en el gen CYP27A1. Su déficit causa una alteración en la síntesis de los ácidos biliares que origina un depósito de colestanol en diferentes tejidos, incluyendo los tendones. Cursa con síntomas neurológicos y una reducción de la esperanza de vida. El tratamiento consiste en suplementos de ácidos biliares en combinación con estatinas (Koopal C, 2016). Los xantomas tuberosos también pueden verse en la cirrosis biliar primaria.

-Los xantomas estriados de las palmas son patognomónicos de la disbetalipoproteinemia primaria (Zak A, 2014).



Xantelasmas H02.66; pápulas amarillentas en los párpados superiores


Xantelasmas H02.66; pápulas amarillentas en los párpados superiores


Xantelasmas H02.66; xantoma plano difuso normolipémico, placas amarillentas extensas que cubren los párpados superiores e inferiores


Xantogranuloma juvenil D76.3; pápula amarillenta en el labio superior. En la histología se apreciaban macrófagos espumosos y células gigantes de Touton


Xantogranuloma juvenil D76.3; papulonódulo anaranjado solitario en un niño en parte superior de espalda, de 6 mm


Xantogranuloma necrobiótico E78.2; placa amarillenta infiltrada en las mejillas


Xantomas eruptivos E78.2; erupción de docenas de pápulas amarillentas diseminadas de predominio en tronco y grandes pliegues en paciente con diabetes


Xantomas eruptivos E78.2; erupción de docenas de pápulas amarillentas diseminadas de predominio en tronco y grandes pliegues en paciente con diabetes


Xantomas tuberosos en los codos E78.2; papulonódulos amarillo-anaranjados en las rodillas en un paciente con hipercolesterolemia familiar


Xantomas tuberosos en los codos E78.2; papulonódulos anaranjados en los codos en un paciente con hipercolesterolemia familiar


Xantomas tuberosos en los codos E78.2; papulonódulos anaranjados en los talones en un paciente con hipercolesterolemia familiar

COLAGENOSIS (ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONECTIVO)

-Las enfermedades del tejido conectivo (ETC) son un grupo heterogéneo de enfermedades de patogenia autoinmune con afectación usualmente multiorgánica y morbi-mortalidad significativa.

-Entre ellas destacan el lupus eritematoso (LE), las miositis inflamatorias idiopáticas (MII), la esclerodermia (ED), la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) y la enfermedad de tejido conectivo indiferenciada, además de los síndromes de solapamiento (Fernandez AP, 2019).

-En el contexto de una enfermedad sistémica, con frecuencia implican la piel produciendo síntomas característicos: eritema en alas de mariposa en el LE sistémico, eritema en heliotropo y pápulas de Gottron en la dermatomiositis (una forma de MII), endurecimiento de la piel por esclerosis en la esclerodermia, etc. También pueden afectar la piel de forma casi exclusiva: pápulas y placas eritematodescamativas en zonas fotoexpuestas que dejan cicatriz en el LE cutáneo crónico, lesiones típicas de una dermatomiositis clásica en la dermatomiositis amiopática o las lesiones de morfea de la esclerodermia localizada.

-Por ello, en la mayoría de casos el diagnóstico es evidente para el dermatólogo, pero en ocasiones es difícil y se requeiere una correlación clinica, serològica y patológica, en especial en los casos de ETC indiferenciada y en los síndromes de solapamiento.

-Las ETC autoinmunes está producidas por autoanticuerpos. Las definen la presencia de anticuerpos antinucleares (AAN), una clase de autoanticuerpos que se unen a componentes del núceo celular. Incluyen el ADN, el ARN y complejos de proteinas ácidas nucleares. Aunque pueden detectarse en un 20-30% de la población general a títulos bajos, con mucha mayor frecuencia y a títulos más elevados son más propios del LES, del síndrome de Sjögren, el complejo de las MII o la escleroderia. Poseen una cierta especificidad para una determinada enfermedad. Los anti-ADN de doble cadena (anti-DNAds) son característicos del LES, los anti-RNA son típicos de la EMTC, y los anti-Ro y anti-La se ven más frecuentemente el el síndrome de Sjögren.

-Estos biomarcadores permiten en muchos casos predecir el pronostico, son fundamentales para el diagnostico y para monitoritzar la actividad y la progresión de la enfermedad. También sirven para seleccionar el tratamiento y evaluar la respuesta al mismo.

-Por otra parte, en ocasiones, los síntomas de presentación son comunes a varias de ellas. Uno de estos síntomas es el fenómeno de Raynaud (FR) o isquemia digital paroxística común a la mayoría de ETC. Se caracteriza por fase inicial de dolor y vasoespamo de las arteriolas digitales (fase de palidez) seguida de una fase de cianosis. Puede ser primario (idiopático) o secundario a ETC autoinmune. En estos casos puede causar necrosis y úlceras digitales con pérdida de tejido. Además de preguntar por la clínica acompañante, para su estudio se deben determinar los autoanticuerpos específicos y realizar una capilaroscopia de la región periungueal para visualizar la microcirculación (Hughes M, 2016). La capilaroscopia se realiza con un videomicroscopio aunque hallazgos similares pueden evidenciarse a la dermatoscopia. En la mayoría de ETC que cursan con Raynaud se observan capilares tortuosos que finalizan de forma brusca y una reducción de la densidad de los mismos, que son más importantes y frecuentes en la EDS. En Los pacientes con LES y DM se observan más hemorragias que en el resto (Bernardino V, 2019).


1. Lupus eritematoso

a. Lupus eritematoso sistémico

-El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica y multisistémica atribuída a la producción de autoanticuperpos dirigidos contra antígenos nucleares y/o citoplasmáticos, activación del complemento y depósito de complejos inmunes (Weiss JE, 2012). En el momento de la activación se produce una reacción inmunoinflamatoria difusa que puede afectar multiples órganos, dando lugar a una importante heterogeneidad clínica.

-Su etiología es desconocida pero se considera que intervienen factores genéticos (HLA) y epigenéticos, ambientales (fotoexposición y tabaco) y agentes farmacológicos.

-Patogénicamente existe una pérdida de la inmunotolerancia y una disfunción de las células B y T. El marcador serológico fundamantal son los anticuerpos antinucleares (ANA) que son positivos en prácticamente el 90% de los pacientes (Shaikh MF, 2017).

-Sigue un curso con exacerbaciones y remisiones y puede presentarse con síntomas constitucionales u órgano específicos. En la mayoría de casos afecta la piel (lupus eritematoso cutáneo, LEC) y el sistema músculo-esquelético. Con menor frecuencia puede producir daño renal, alteraciones neuropsiquiatricas, hematologicas, cardiovasculares, pulmonares y del sistema reproductor. El American College of Rheumatology estableció en 1982 11 criterios de clasificación para LES con una especificidad del 95% y una sensibilidad del 85% que fueron modificados en el año 2012 (Petri M, 2012). En la actualización se da mayor relevancia a la clínica dermatológica y a las alteraciones inmunológicas, con lo que se ha conseguido incrementar la sensibilidad hasta un 94%.


Criterios diagnósticos de Lupus eritematoso sistémico seguún la SLICC (modificada de Petri M y cols, 2012)

Criterios clínicos

1. LE cutáneo agudo (eritema en alas de mariposa) o LECSA (lesiones anulares y policíclicas o psoriaformes, que curan sin dejar cicatriz)

2. LECC (en cualquiera de sus formas clínicas)

3. Úlceras orales o nasales

4. Alopecia no cicatricial (adelgazamiento difuso o pelo roto y frágil)

5. Sinovitis (en 2 o más articulaciones) o hipersensibilidad (de 2 o más articulaciones)

6. Serositis (pleuritis o pericarditis)

7. Daño renal (proteinuria > 500 mg en orina de 24 horas)

8. Daño neurológico (convulsiones, psicosis, mononeuritis múltiple, neuropatía craneal periférica)

9. Anemia hemolítica

10. Leucopenia (<4000 células/mm3) ó linfopenia (< 1000 células/mm3)

11. Trombocitopenia (<100000 células/mm3)

Criterios inmunológicos

1. ANA+ (≥1/80)

2. Anti-DNA bicatenario (de doble cadena)

3. Anti-Sm

4. Anticuerpos antifosfolipido (anticoagulante lúpico, RPR falsamente positivo, anticupos anticardiolipina)

5. Complemento bajo (C3, C4 o CH50)

6. Tests de Coombs directo positivo


-La presencia de 4 de estos 17 criterios (con al menos 1 clínico y 1 inmunologico) o de nefritis lúpica diagnosticada por biopsia en presencia de autoanticuerpos ANA o anti-dsDNA, se considera diangóstico de LES

-La ratio mujeres:hombres es de 9:1. Su incidencia anual es de 4 casos/100.000 personas año, con una prevalencia de 73 casos por 100.000 personas.

-La piel es el segundo órgano afectado, después de las articulaciones. A lo largo de su evolución el 80% de pacientes con lupus presentarán afectación cutánea y, en el 25%, las manifestaciones cutáneas serán el primer y/o único signo de lupus.


a1. LE ampolloso

-En el curso del LES pueden aparecer lesiones vesículo-ampollosas generalizadas, de predominio en la mitad superior del tronco, que suelen asentar sobre lesiones urticariformes. En estos casos se trata de ampollas subepidérmicas con un infiltrando predominantemente neutrofílico con presencia de leucocitoclasia en la histología (Lowe CD, 2019). Puede cursar con nefritis lúpica y a nivel inmunológico suelen detectorse ANA+ y complement bajo, pero no suele haber complicaciones cardiopulmonares ni neurológicas. En una serie se detectó esta clínica en el 0.2% de los pacientes con LES (Chanprapaph K, 2017).

-También pueden mostrar lesiones ampollosas los pacientes con síndrome de Rowell, que presentan placas eritematosas, anulares y en diana, en áreas fotoexpuestas de la cara y el tronco que simulan un eritema polimorfo. Sobre estas lesiones asientan ampollas y costras hemorrágicas. Los ANA son positivos con un patrón moteado. Suelen cursar con artralgias y VSG elevada (Akintayo RO, 2019). La histología suele ser mixta de LEC y eritema polimorfo (atrofia epidérmica con algunos queratinocitos necróticos intraepidérmicos y degeneracion vacuolar de la capa basal, y un infiltado linfocítico y eosinofílico perivascular y perianexial). Muchos autores consideran que se trata en realidad de un LEC subagudo desencadenado por fármacos como los inhibidores de la bomba de protones (principalmente), las tiacidas, los antifúngicos, los quimioterápicos, las estatinas y los antiepilépticos (Pozharashka J, 2019). En algunos casos estas lesiones producen despegamiento epitelial muy extenso, por confluencia, con signo de Nickolsky, y llegan a simular un síndrome de Lyell (NET) (Santiago L, 2019).



LES ampolloso M32.9; vesículas agrupadas en mentón sobre piel normal y eritematosa en paciente con LES y urticaria vasculitis


LES ampolloso M32.9; vesículas agrupadas en base del cuello sobre piel normal y eritematosa en paciente con LES y urticaria vasculitis


LES ampolloso M32.9; vesículas agrupadas alrededor del ombligo sobre piel normal y urticariforme en paciente con LES y urticaria vasculitis

a2. Lesiones cutáneas inespecíficas

-Por sí solas no son diagnósticas de LE. Sin embargo, son lesiones estrechamente relacionadas con el LES y, en muchas ocasiones, su presencia indica afectación visceral grave. Las más frecuentes son las lesiones de tipo vascular (ya sea en forma de vasculitis leucocitoclástica o púrpura palpable), o bien lesiones de tipo perniosiforme en los dedos de las manos o los pies.


b. Lupus eritematoso cutaneo (LEC)

-El término “lupus eritematoso cutáneo” (LEC) se refiere al conjunto de lesiones específicas (con histología de LE) que podemos encontrar en la piel (con independencia de la afectación sistémica; un paciente puede tener lesiones específicas de LEC y no cumplir criterios de LES).

-Se caracteriza por pápulas o placas eritematovioláceas, de predominio en zonas fotoexpuestas, con histología consistente en una dermatitis de interfase con vacuolización de la capa basal, atrofia epidérmica con hiperqueratosis folicular e infiltrado linfocitario que se distribuye principalmente alrededor de los vasos y de los anejos. También es muy típico de LE el depósito de mucina en la dermis. Mediante inmunofluorescencia directa pueden identificarse depósitos de inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgM) y complemento en la unión dermoepidérmica en el 90% de los casos, tanto en la piel afecta como en la piel sana (Ribero S, 2017).

-Un paciente con LE también puede tener lesiones cutáneas inespecíficas, que comparten otras enfermedades autoinmunes. Incluyen las alteraciones vasculares y suelen asociarse a manifestaciones orgánicas sistémicas que se producen en el transcurso de un LES (Kuhn A, 2014).

-El LEC puede ser una dermatosis mutilante y dolorosa. Se produce por una respuesta inmunoinflamatoria focalizada en la epidermis. Se inicia por un defecto en la limpieza de ácidos nucleicos de los espacios intra y extracelulares, lo que da lugar a la activación del sistema immune innato (macrófagos y las células dendríticas residentes) en la que predominan interferones de tipo I y III, seguido de una activación posterior del sistema inmune adaptativo. Se ha detectado una reactivación continuada de la vía innata mediante los receptores de reconocimiento de patrones (PRP) (Wenzel J, 2019). Una susceptibilidad genética de los pacientes con LE les hace más vulnerables a factores desencadenantes ambientales, como la radiación UV que provoca la exposición de los ácidos nucleicos en las capas superiores de la piel. La reacción inmunoinflamatoria desencadenada puede provocar destrucción de los tejidos locales y eventualmente una enfermedad sistémica (Günther C, 2019).


b1. Lesiones cutáneas específicas

-Atendiendo a su aspecto clínico y temporal, se distinguen tres variantes clínicas: 1) lupus eritematoso cutáneo crónico (LECC), 2) lupus eritematoso cutáneo subagudo (LECSA), y 3) lupus eritematoso cutáneo agudo (LECA). Recientemente se ha propuesto un cuarto grupo denominado lupus eritematoso cutáneo intermitente (LECI) que incluye al llamado lupus eritematoso túmido (LET). Las lesiones de LEC pueden asociarse a LES (12-18% de los casos, con mayor o menor frecuencia según la variante clínica), o bien tratarse de la única manifestación de la enfermedad (Filotico R, 2018). Además de la clínica y la evolución también existen diferencias histopatológicas y de laboratorio entre ellas.


b1.1. LECC

-Consiste en pápulas o placas eritematovioláceas infiltradas y descamativas, con hiperqueratosis folicular, que puede ponerse en evidencia en forma de tapones córneos cuando se despega una escama. A medida que van curando dejan cicatriz y atrofia, telangiectasias y trastornos de la pigmentación y, en zonas pilosas, alopecia cicatricial.

-Las lesiones pueden limitarse a cara, donde afectan predominantemente las zonas fotoexpuestas (frente, mejillas, dorso nasal, pabellones auriculares) y cuero cabelludo (LECC localizado o discoide), o bien afectar igualmente al tronco y las extremidades (LECC generalizado).

-Pueden empeorar con el sol. Alrededor del 10% de los pacientes con LECC cumplen criterios de LES (por lo general de baja intensidad, normalmente con afectación articular y de serosas), en especial las formas generalizadas o muy extensas.



LE cutaneo crónico lesión inicial L93.0; LE discoide; pápulas eritematovioláceas, de centro atrófico que simulan una queratosis actínica


LE cutaneo crónico L93.0; LE discoide; placa eritematoviolácea longitudinal de borde activo y centro atrófico en la mejilla


LE cutaneo crónico más evolucionado L93.0; LE discoide; placas eritematovioláceasy descamativas en las mejillas


LE cutaneo crónico evolucionado y agresivo L93.0; LE discoide; papulas y placas eritematovioláceas, ligeramente descamativas, de centro atrófico y cicatricial en las mejillas


LE cutáneo crónico de larga evolución  L93.0; placas eritematodescamativas de borde activo y centro atrófico que deja despigmentación y simula vitíligo


LE cutaneo crónico L93.0; LE discoide; papulas eritematovioláceas, de centro atrófico en región preauricular y pabellones auriculares


LE cutaneo crónico L93.0; LE discoide; placa eritematodescamativa, de centro cicatricial alrededor del lóbulo de la oreja


LE cutaneo crónico L93.0; LE discoide; placa eritematodescamativa con tapones córneos en punta nasal


Lupus eritematoso cutáneo crónico; alopecia cicatricial incipiente L66.9; placa eritematodescamativa parcialmente alopécica


Lupus eritematoso cutáneo crónico; alopecia cicatricial evolucionada L66.9; placa alopécica de borde activo hiperqueratósico y centro atrófico, sin orificos foliculares en una paciente con LES


Lupus eritematoso cutaneo crónico L93.0; afectación de las manos; pápulas y placas eritematoescamosas, cicatriciales y atróficas en dorso y palma de manos


Lupus eritematoso cutaneo crónico L93.0; afectación de las manos; pápulas eritematoescamosas, cicatriciales y atróficas con formación de fisuras profundas en la palma de los dedos


LE cutáneo crónico generalizado L93.0; placas eritematodescamativas y atróficas que asientan en la extremidad cefálica y el tórax


LE cutáneo crónico generalizado L93.0; placas eritematodescamativas y atróficas que asientan en la extremidad cefálica y el tórax


Lupus eritematoso cutáneo crónico hipertrófico o verrucoso L93.0; pápulas eritematoescamosas, verrucifomes de centro atrófico en la dorso de manos


Lupus eritematoso cutáneo crónico hipertrófico o verrucoso L93.0; pápulas eritematoescamosas, verrucifomes de centro atrófico en antebrazos y codos

-En esta categoría, además del LED o LECC, se incluye el LE profundus (LEP) o paniculitis lúpica, con histología de paniculitis lobulillar, que suele presentarse como una placa eritematosa y dura, subcutánea y dolorosa, en la raíz de las extremidades y cura dejando atrofia (González-Cruz C, 2018), el LE pernio que simula una perniosis y el lupus tumidus. Las diferentes formas clínicas pueden diferenciarse por el aspecto físico de las lesiones y por la profundidad del infiltrado en el examen histológico (Okon LG, 2013). Se deben realizar igualmente estudios de laboratorio que incluyan los autoanticuerpos y las pruebas de función renal para valorar el grado de afectación sistémica.



Lupus paniculitis L93.2; lupus cutáneo crónico; nódulos subcutaneosen caras laterales de los pies


LE cutáneo crónico, paniculitis lúpica L93.2; nódulos subcutanos localizados en las piernas


Lupus paniculitis L93.2; placa-nódulo subcutanos en el  muslo que cura dejando atrofia. En la superficie puede haber cambios clínicos e histológicos de LEC

b1.2. LECSA

-Se presenta en forma de pápulas o placas eritematosas que suelen iniciarse tras una exposición solar. Suelen evolucionar hacia la formación de lesiones anulares, arciformes y policíclicas, con un centro apagado y un borde activo (LECSA anular), o bien de placas eritematodescamativas confluentes, de aspecto psoriasiforme (LECS psoriasiforme) (más de la mitad de los casos) (Alniemi DT, 2017).

-Curan en pocas semanas o meses sin dejar cicatriz (solo en ocasiones leves trastornos reversibles de la pigmentación). Los brotes pueden ser recurrentes.

-Alrededor de la mitad de pacientes con LECSA cumplirán criterios de LES (también con predominio de afectación musculoesquelética o de serosas y poca afectación de los órganos vitales) (Callen JP, 2018).

-El perfil serológico característico es la presencia de autoanticuerpos anti-Ro/SS-A+ (99% en algunas series) y anti-La/SS-B+ (38%). Ello lleva aprejado que cerca del 20% de los pacietes con LECSA lleven un síndrome de Sjögren asociado.

-Se han descrito múltiples fármacos que pueden desencadenar u originar un LECSA. En algunas series los fármacos llegan a representar un 12% de los casos.



Lupus eritematoso cutaneo subagudo (LECSA) L93.1; placas eritematodescamativas circulares y anulares en la espalda


Lupus eritematoso cutaneo subagudo (LECSA) L93.1; placas eritematodescamativas circulares y anulares en tórax (caso anterior)


Lupus eritematoso cutaneo subagudo L93.1; placas eritematodescamativas circulares y anulares en brazo, detalle (caso anterior)


Lupus eritematoso cutaneo subagudo L93.1; placas eritematoedematosas,de superficie lisa, circulares y anulares en espalda


Lupus eritematoso cutaneo subagudo (LECSA) L93.1; placas eritematodescamativas circulares y anulares en borde de implantación del pelo (caso anterior)

b1.3. LECA

-Aparece de forma aguda, tienen una evolución muy fugaz (de unos días a pocas semanas), y cura sin dejar cicatriz.

-Se trata del eritema malar o rash “en alas de mariposa” consistente en máculas o pápulas eritematosas, confluentes, que asientan de forma simétrica en las dos mejillas y el dorso de la nariz.

-En algunas ocasiones, estas lesiones pueden extenderse al tronco y las extremidades, constituyendo un rash generalizado.

-Prácticamente todos los pacientes con LECA cumplen o cumplirán criterios de LES (especialmente formas graves con enfermedad hematológica, renal o del sistema nervioso central).



Lupus eritematoso sistémico M32.9; lupus eritematoso agudo; placas eritematovioláceas en alas de mariposa en las mejillas


Lupus eritematoso sistémico M32.9; lupus eritematoso agudo; placas eritematovioláceas en alas de mariposa en las mejillas


Lupus eritematoso sistémico M32.9; lupus eritematoso agudo; placas eritematovioláceas en alas de mariposa en las mejillas


Lupus eritematoso sistémico M32.9; lupus eritematoso agudo; placas eritematovioláceas en alas de mariposa en las mejillas


Lupus eritematoso sistémico M32.9; lupus eritematoso agudo; placas eritematovioláceas en alas de mariposa en las mejillas


Lupus eritematoso sistémico M32.9; afectación del aparato ungueal, Hemorragias en astilla; hemorragias lineales bajo las uñas y en las cutículas e hipertrofia cuticular


Lupus eritematoso sistémico M32.9; afectación del aparato ungueal, telangiectasias periungueales e hipertrofia cuticular


Lupus eritematoso sistémico M32.9; afectación del aparato ungueal. Hemorragias en astilla; hemorragias lineales bajo las uñas y en las cutículas e hipertrofia cuticular

b1.4. LEC intermitente o túmidus

-Se trata de una variante caracterizada por el desarrollo de pápulas y placas eritematoedematosas, de superficie lisa, sin descamación y de aspecto urticariforme (Rodriguez-Caruncho C, 2015).

-Las lesiones aparecen en forma de brotes intermitentes, casi siempre en relación con la exposición solar en primavera y verano, que asientan en las zonas fotoexpuestas como el escote, los hombros, la espalda, la cara o los brazos.

-Las lesiones curan sin dejar cicatriz en semanas o meses y los brotes se suceden tras repetidas exposiciones.

-Se pueden detectar ANA+ en el 20% de los pacientes en algunas series pero los pacientes no suelen cumplir criterios de LES y el desarrollo de enfermedad visceral es excepcional.

-En la histología se pueden detectar cambios epidérmicos como vacuolización de la capa basal, infiltrado linfocitario perivascular y perianexial y depósito de intersticial de mucina en dermis superficial y profunda en algunos pacientes (Chen X, 2018).



LE cutáneo crónico intermitente L930; lupus tumidus; pápulas y placas eritematovioláceas de superficie lisa en zonas fotoexpuestas. Aparecen en primavera-verano y desaparecen en invierno


LE cutáneo intermitente L930; lupus tumidus; pápulas eritematoedematosas en punta nasal, que aparecen con el sol

c. Alteraciones inmunológicas del LE

-En el LECC, entre el 10 y el 20% de los pacientes tendrán ANAs positivos a títulos moderados. En los pacientes con LECSA hasta el 90% se detectarán ANAs en sangre periférica, y en el 60% anticuerpos anti-Ro y anti-La (son anticuerpos anti-ENA), lo que resulta característico de estos pacientes y del síndrome de Sjögren, con el que con frecuencia coexisten. En el LECA podrán encontrarse todos los anticuerpos frecuentes en los pacientes con LES: ANAs, anti-DNA u otros anticuerpos anti-ENA como anti-Sm o anti-RNP. En el LET casi nunca se identifican ANAs en sangre periférica.

-Niños tai con LESi (n = 146) y adults (n = 180) con LES (criterios de clasificación de las clínicas colaboradoras internacionales de LE). Los niños ocn LESj con un patron homogéneo de tinción y ac anti-dsDNA o anti-nucleosome en suero, desarrollaron daño renal, leucopenia y LEC agudo/subagudo. Un patron moteado grueso con anti-RNP o anti-Sm mostró trombocitopenia y daño renal en el LESj y leucopenia en ambos grupos. Los paicentes con LESj patron moteado grueso y fino con anti-RNP, anti-Sm, anti-Ro-52 o anti-SSA desarrlló leucopenia, trombocitopenia y daño renal, mientras la la anemia hemolítica y serositis fue más común en los que tenian anti-Ro-52. Se han encontrado distintos patrones de tinción de ANA y autoanticuerpos especifics anto en niños como en adultos con LES (Rodsaward P, 2019).


d. LE inducido o agravado por fármacos

-Se calcula que hasta un 20% de los casos de LE cutáneo pueden estar desencadenados o empeoran tras la ingesta de algún fármaco. En la mayoría de ocasiones se presentan en forma de LECSA tras un período variable de su administración (unas de 8 semanas de promedio), lo que dificulta su sospecha. Los más comunes son los inhibidores de la bomba de protones (en especial omeprazol), diuréticos del grupo tiacida, antifúngicos, antibióticos, quimioterápicos, estatinas y anticonvulsivantes. La erupción suele ser más extensa y atípica y pueden similar un eritema multiforme. En ocasiones el rash desaparece al suspender el fármaco causante (Laurinaviciene R, 2017).

-Un caso especial es el LE inducido por hidralacina, la mayoría de las veces tras una exposición de más de 1 año. Se trata de un auténtico LE sistémico con lesiones cutáneas, leucopenia, nefritis lúpica y afectación cardiopulmonar. Suelen cursar con ANA+ de patrón homogéneo que corresponde a anticuerpos anti-histona, pero tambén se pueden detectar anti-dsDNA y anti-cardiolipina, con test del anticoagulante lúpico positivo. La clínica y la analítica suele normalizarse a los pocos meses de suspender el fármaco pero los autoanticuerpos pueden persistir hasta un año (Timlin H, 2019).


Tratamiento del LE

-Las lesiones de LE cutáneo crónico o discoide son muy desfigurantes. Para su manejo son muy importantes los cambios en el estilo de vida (utilizar fotoprotectores físicos o químicos que cubran UVB y UVB, uso de ropa tupida y sombreros de ala ancha, evitar actividades al aire libre en las horas de máxima exposición solar, al tiempo que se deben optimización los niveles de vitamina D). Como tratamiento tópico se recomiendan corticoides de elevada potencia como el dipropionato de betametasona al 0,05% 2 veces al día durante la fase aguda de la enfermedad, para pasar a corticoides de potencia media como el valerato de betametasona durante el mantenimiento. También se pueden emplear los inhibidores de la calcineurina tópicos (tacrolimus 0.1%) 1 o 2 veces al día en caso de actividad prolongada para reducir la atrofia de los corticoides. En lesiones recalcitrantes podemos realizar infiltraciones de triamcinolona acetónido al 1 por mil, inyectando 0,1-0,3 cc a diluciones del 10 o el 20%, que pueden repetirse 1-2 veces al mes hasta consiguir que desaparezca la inflamación (Rosen JD, 2019; Company-Quiroga J, 2019). Ahora bien, la adherencia al tratamiento es escasa, ya que se trata de una enfermedad crónica y no hay mucha evidencia sobre su efectividad. Lo más importante es la educación del paciente respecto a las medidas preventivas y la discusión sobre los retos y problemas a los que se enfrenta el paciente en cuanto a cicatrices y posibilidad de enfermedad sistémica.

-En caso de lesiones muy extensas, para pacientes con LECSA o LES con afectación leve-moderada (fiebre, artralgias) se suelen añadir antipalúdicos como la cloroquina o la hidroxicloroquina (Ribero S, 2017).

-La hidroxicloroquina es un inmunomodulador con un perfil bajo de efectos adversos que se utiliza a unas dosis máximas de 5 mg/kg/d. También es muy útil en la fase de mantenimiento de un LES con el fin de reducir la prednisona por debajo de 7.5 mg/día e incluso retirarla (Fanouriakis A, 2019). No se debe sobrepasar los 400 mg/d ya que existe el riesgo de retinopatía permanente (7.5% a los 5 años). Por ello se recomienda visita oftalmológica inicial (no inciciar el tratamieto en caso de retinopatia o maculopatía pre-existente) seguida de controles anuales o de periodicidad más frecuente a partir de los 5 años o en caso de dosis acumulada de más de 1000 gr o alteración de la función renal (Chew CY, 2019). Su eficacia disminuye con el tabaquismo.

-En el tratamiento del LES se debe tener en cuenta la gravedad de la afectación. Además de fotoprotección, dieta saludable, dejar de fumar, ejercicio y inmunización apropiada, para los signos organoespecíficos se usan AINEs, corticoides, fármacos inmunosupresores y biológicos. Para la mayoría de fármacos no existe evidencia significativa y su uso se basa en la opinión de expertos o en pequeñas series de casos. Los que si están aprobados por la FDA como un complemento de los corticoides o con el fin de reducirlos son la hidroxicloroquina, la ciclofosamida, la azatioprina el metotrexato, el micofenolato y el belimumab (Kuhn A, 2016). En casos recalcitrantes o con daño orgánico rápidamente progresivo se puede indicar belimumab o rituximab (Fanouriakis A, 2019). En la individualización del tratamiento también hemos de tener en cuenta el estado de los anticuerpos anti-fosfolípido, la posibilidad de infección y el riesgo cardiovascular.

-Recientemente se están ensayando tratamientos contra dianas moleculares como la IL-6, IL-12 o el IF, contra las células inmunes (B y T y células dendríticas plasmacitoides), así como las vías de respuesta inmune (señales PRR, Janus cinasa, STAT-3 y factor-κB nuclear) y sus citocinas y quemocinas (Wenzel J, 2019).

-En una revión sistemática basada en 6637 estudios sobre el tratamiento del LE, se incluyeron 107 que cumplían los requisitos y se centraban en 11 diferentes tipos de tratamiento. Respecto a los inhibidores de la calcineurina tópicos (tacrolimus) existe una moderada evidencia sobre sobre su efectividad para reducir el efecto atrofiante de los corticoides tópicos en la cara. También se detectó una evidencia moderada en cuanto al uso de fotoprotoectores, antimaláricos, talidomida (aún con riesgo significativo de neurotoxicidad), biológicos e inmunoglobulinas intravenosas. En cuanto a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs), la evidencia detectada fue más limitada (Fairley JL, 2019).


2. Miositis inflamatorias idiopáticas. Dermatomiositis

-Las miositis inflamatorias idiopáticas (MII) son un grupo de enfermedades caracterizadas por lesiones musculares inmunomediadas. El diagnóstico se basa en los 4 criterios de Bohan y Peter de 1975: 1) clínica de debilidad muscular proximal y simétrica, 2) histopatología con necrosis muscular, regeneración y atrofia perifascicular, 3) aumento de las enzimas musculares CPK, GOT y aldolasa y 4) electromiografía de miositis. A estos criterios se han añadido en los últimos años la RMN y la determinación de anticuerpos específicos de miositis.

-Pueden asociarse a manifestaciones extra-musculares que pueden comprometer la piel, los pulmones, el corazón o las articulaciones.

-Se distinguen 4 subgrupos: la dermatomiositis (DM), el síndrome anti-sintetasa, la miositis necrotizante inmuno-mediada (MNIM) y las miositis por cuerpos de inclusión.

-Recientemente se han descrito diversos autoanticuerpos que se correlacionan con estos subgrupos. El síndrome anti-sintetasa se asocia con anticuerpos anti-aminoacil tRNA (anti-Jo-1, PL-7, PL-12), la miositis MNIM con anti-SRP y anti-HMGCR; las miositis por cuerpos de inclusión con anticuerpos anti-citosólicos 5'nucleotidase 1A (cN1A) y la DM clásica con anti-Mi-2, anti-MDA-5, anti-TIF-1γ, anti-NXP-2 y anti-SAE. Por otra parte la DM anti-MDA-5 se asocia con la DM amiopática (DMA), la enfermedad pulmonar intersticial y la DM juvenil con anti-TIF-1γ y la DM asociada a neoplasia con anti-NXP-2 (Damoiseaux J, 2019).


a. DM clásica (DMC)

-El síntoma cardinal de la DM es la debilidad muscular proximal y simétrica junto con lesiones cutáneas características. Como en el resto de miositis encontraremos aumento de enzimas musculares, VSG y PCR y alteraciones en el EMG y en la biopsia muscular (Sunderkötter C, 2016).

-El rash cutáneo típico de la DM consiste en eritema violáceo palpebral “en heliotropo” y del escote, máculas eritematovioláceas o maculopápulas ligeramente hiperqueratósicas (signo de Gottron, pápulas de Gottron) sobre las articulaciones interfalángicas y metacarpofalángicas y cambios periungueales con capilares dilatados y tortuosos e hipertrofia de la cutícula y hemorragias en astilla subungueales.

-Las lesiones cutáneas en ocasiones son muy pruriginosas y puelen aparecer entre 6 meses y 2 años antes de la afectación muscular.

-Se ha estimado una prevalencia de 0.6-1.0/100 000 (Mahil S, 2012).

-Los músculos del cuello, la faringe, respiratorios y cardíacos pueden también estar afectados.

-Se cree que infecciones, fármacos o tumores pueden desencadenar la activación de las células B o T o de las células dendríticas plasmocitoides. La activación de estas células origina una sobreproducción de interferones tipo I que pueden producir daño de las células musculares y endoteliales que dan como resultado la vasculopatía (Volc-Platzer B, 2015). Otro desencadenante de la DM puede ser la radiación UV.

-El 30% de los casos se asocian a enfermedad pulmonar intersticial (EPI) por lo que se han de solicitar test de función respiratoria y, en caso de sospecha, pruebas de imagen, incluyendo una RMN.

-Un porcentaje similar de pacientes con DM clásica del adulto tienen una neoplasia asociada interna asociada por lo que también es obligado descartarla mediante un interrogatorio detallado por sistemas y mediante test de imagen. La neoplasia asociada también puede presentarse en los primeros 2 años del curso de la DM paraneoplásica.



Dermatomiositis clásica M33.10; eritema en heliotropo: erupción eritematoviolácea en párpados superiores


Dermatomiositis clásica M33.10; pápulas eritematovioláceas sobre los nudillos (pápulas de Gottron) y telangiectasias periungueales (paciente de la fotografía anterior)


Dermatomiositis clásica M33.10; pápulas eritematovioláceas sobre los nudillos (Gottron) y telangiectasias periungueales (caso anteriror)


Dermatomiositis clásica M33.10 (mismo paciente) erupción eritematoviolácea en los pabellones auriculares (signo de Gottron)


Dermatomiositis paraneoplásica M33.10; erupción eritematoviolacea facial fotosensible, que simula LE, con discreta afectación palpebral en paciente asociado a linfoma no Hodking


Dermatomiositis paraneplásica M33.10; (manos del paciente anterior), pápulas eritematovioláceas sobre los nudillos (Gottron)


Dermatomiositis paraneoplásica M33.10;  telangiectasias periungueales (paciente anterior)

También existe una forma de DM juvenil, la miopatia inflamatòria más frecuente de la infància, con clínica muy similar a la DMC del adulto aunque sin asociarse a neoplasia interna. En muchos casos se detectan autoanticuerpos específicos de miositis que se asocian a diferentes fenotipos y clínica. El tratamiento consiste en corticoides sistémicos y metotrexato. Alternativamente se ha usado la ciclosporina o el rituximab con buenos resultados.



Dermatomiositis juvenil M33.10; erupción eritematoviolacea facial fotosensible, que simula LE, con discreto rash eritematovioláceo palpebral, asociado a pápulas de Gottron y telangiectasias periunguales en una niña


Dermatomiositis juvenil M33.10; pápulas de Gottron y telangiectasias periunguales (paciente anterior)


Dermatomiositis juvenil M33.10; paciente anterior, erupción eritematoviolácea en escote (eritema en esclavina)

b. DM amiopática (DMA)

-De un 5 a un 20% de los pacientes con DM tienen lesiones cutáneas típicas sin manifestaciones clínicas musculares (incluso transcurridos 2 años del inicio del rash cutáneo).

-Los pacientes con DMA tienen las mismas comorbilidades (enfermedad pulmonar intersticial y neoplasias) que los pacientes con DMC (Bailey EE, 2014), lo que obliga a realizar el mismo protocolo de despistaje.

-Entre las neoplasias casi el 90% fueron tumores sólidos (genitourinarias y de vías respiratorias en el varón y de mama y ovario en la mujer) y el 10% restante neoplasias hematopoyéticas. (Udkoff J, 2016).

-También comparten con la DM los subtipos de anticuerpos.



Dermatomiositis amiopática paraneoplásica M33.10; eritema en heliotropo: edema palpebral y erupción eritematoviolácea en párpados, en paciente con pápulas de Gottron sobre los nudillos y telangiectasias periungueales. Se asociaba a carcinoma de colon


Dermatomiositis amiopática M33.10; (manos de la paciente anterior) pápulas eritematovioláceas sobre los nudillos (Gottron)

c. Dermatomiositis asociada a enfermedad pulmonar intersticial (DMEPI)

-La enfermedad pulmonar intersticial es una complicación frecuente de las MII y se asocia con una elevada morbi-mortalidad. Se relaciona con anticuerpos anti-sintetasa (anti-aminoacil-tRNA -anti-Jo-1, PL-7, PL-12-) y anti MDF5 (anti-melanoma differentiation factor 5) (Long K, 2019).

-El síndrome anti-sintetasa se caracteriza por diversos grados de enfermedad pulmonar intersticial con miositis, poliartritis, fiebre, fenómeno de Raynaud y “manos de mecánico”. Más raramente cursa con hipertensión pulmonar. La presencia de manifestaciones extra-pulmonares asociadas debe hacer sospechar este diagnóstico. Las CPK suelen estar aumentadas. Hay una gran variabilidad de sintomatología y en el curso de la enfermedad en el mismo paciente. El pronóstico depende del grado de enfermedad pulmonar y el tratamiento debe ser más agresivo, con dosis más elevadas de corticoides asociados a inmunosupresores (Jouneau S, 2015).

-Las “manos de mecánico” poseen una clínica no muy bien definida. Se caracterizan por hiperqueratosis y descamación de los lados de los dedos y pápulas queratósicas similares a las pápulas de Gottron que también siguen las caras laterales de los dedos. Estas lesiones se extienden hacia la punta y se asocian a descamación palmar difusa. No suele haber prurito, lo que las diferencia de otras dermatitis de las manos. Se afectan de forma más acusada el lado ulnar del dedo pulgar y el costado radial del resto de los dedos. También se pueden producir fisuras e hiperpigmentación (Concha JSS, 2018).

-Histológicamente los hallazgos son superponibles a los de la DMC. Se detecta una dermatitis de interfase (degeneración de la membrana basal y vacuolización de la capa basal con presencia de cuerpos coloides e infiltrados linfocíticos perivasculares) junto con depósito intersticial de mucina, típicos de una ETC, además de una hiperqueratosis con paraqueratosis y acantosis, similar a los eczemas de las manos.

-La DM anti-MDA5 se caracteriza por un fenotipo mucocutáneo y sistémico único que incluye úlceras cutáneas y orales, pápulas palmares dolorosas, alopecia, paniculitis y artritis, con una baja incidencia de miositis y, además, un elevado riesgo de enfermedad intersticial pulmonar potencialmente fatal (Kurtzman DJB, 2018).

-A los pacientes con miositis y síntomas respiratorios o anticuerpos asociados a enfermedad pulmonar intersticial o se les debe determinar los test de función respiratoria y un TC de alta resolución o una RMN pulmonar y se debe iniciar un tratamiento con corticoides a dosis elevadas, añadiendo concomitantemente fármacos ahorradores de corticoides si la enfermedad es moderada-severa.


Tratamiento de la DM

-El tratamiento de primera elección de la DM en fase aguda son los corticoides sistémicos (prednisona 1-2 mg/kg). A estas dosis se administran hasta que se produce la mejoría de la función muscular y se normalizan las enzimas musculares, lo que suele ocurrir en un plazo de 3 a 6 meses (fase aguda). Posteriormente se van reduciendo lentamente en un tratamiento de mantenimiento durante unos 3 años. Frecuentemente se precisa añadir inmunosupresores (azatioprina, metotrexate) como complemento del tratamiento o como ahorradores de corticoides (Sunderkötter C, 2016).

-Actualmente se debe considerar en primer lugar el micofenolato de mofetilo en lugar de la azatioprina. Cuando cuando estos fallan o la enfermedad es rápidamente progresiva se debe instaurar medicación más agresiva como la ciclosporina o el tacrolimus, el rituximab, las immunoglobulin intravenousas o la ciclofosfamida solas o combinadas (Moghadam-Kia S, 2018).

-Las lesiones cutáneas no suelen responder a los tratamientos sistémicos. Por lo general mejoran con corticoides tópicos o inhibidores de la calcineurina. Si son muy molestas o evidentes y no mejoran se pueden ensayar antimaláricos orales o metotrexate.

-También es muy importante la fotoprotección como profilaxis.

-En la DM juvenil los corticoides a dosis elevadas son igualmente el primer tratamiento para la fase aguda. Según la severidad de la enfermedad, a este tratamiento se añaden otros inmunosupresores como ahorradores de los corticoides como el metotrexate.

-Los objetivos del tratamiento deben ser principalmente frenar la actividad de la enfermedad y normalizar las funciones deterioradas. También es importante preservar el crecimiento y el desarrollo normal y prevenir el daño a largo plazo y las deformidades (Papadopoulou C, 2017).

-Los inmunosupresores biológicos han revolucionado la terapéutica de las MII. No existen todavía ensayos randomizados por lo que las guías existentes se basan en opiniones de expertos.


3. Esclerodermia

-“Esclerodermia” significa endurecimiento de la piel, un término que engloba un conjunto heterogéneo de patologías autoinmunes que se pueden clasificar en 2 grandes grupos: las formas limitadas a la piel y tejidos subyacentes o esclerodermia localizada (EDL), y las que constituyen un trastorno multivisceral del tejido conectivo o esclerodermia sistémica (EDS), que puede afectar cualquiera de los órganos mayores. Además de la fibrosis, suele detectarse una enfermedad vascular de la que el fenónomeno de Raynaud (FR) es un síntoma casi universal y con frecuencia el primero. Por otra parte, la EDS puede solaparse con otras enfermedades del tejido conectivo como la artritis reumatoide o las miositis (“escleromiositis”) (Hughes M, 2019).

-También existen cuadros esclerodermiformes inducidos por productos químicos como pesticidas, disolventes orgánicos, bleomicina, silicona, L-triptófano, o el aceite de colza (Rubio-Rivas M, 2017) o incluso paraneoplásicos (Lens XM, 1992).

Etiopatogenia

-Se produce como resultado de una mezcla de factores genéticos, epigenéticos y exposiciones ambientales que causan una alteración de los sistemas inmune y vascular que producen un exceso de colágeno y matriz extracelular y depósito en los tejidos que conducen a una fibrosis intratable (Varga J, 2017).

-En cuanto a los factores genéticos, se ha visto que están implicados genes de la fibrosis y de la señal de la inmunidad innata. Gracias a estudios del genoma completo (GWAS) se ha detectado una asociación de la esclerodermia con polimofismos de nucleótidos simples (single nucleotide polymorphisms, SNPs), en concreto un SNP antisentido que codifica p.Arg90His en la región NCF1 rs201802880. Esta región también está implicada en la patogénesis de otras enfermedades autoinmunes como el LES, la artritis reumatoide y el Síndrome de Sjögren (Yokoyama N, 2019). Por otra parte, se ha visto que el TGF-β induce modificaciones en la matriz extracelular (MEC) a través de la enzima lisil oxidasa-like 4 (LOXL4) que induce enlaces cruzados de colágeno y su autoensamblaje en los tejidos estromales. Ello favorece la formación y el depósito de colágeno que conducen al endurecimiento de la piel (Huang M, 2019).

-La ratio mujeres/varones es de 8/1, dejando en evidencia la participación genética (cromosoma X) y hormonal (estrógenos) en su etiopatogenia, aunque por otro lado la agresividad clínica y pronóstica es mucho peor en varones (Freire M, 2017).

-También se ha observado que los factores raciales son importantes en la EDS. Se ha visto que, comparados con los pacientes blancos e independiente de la localización geográfica, los pacientes asiáticos tienen un inicio más precoz de la enfermedad, con una elevada prevalencia de anticuerpos anti-topoisomerasa e hipertensión pulmonar con alteración de la capacidad vital forzada y mayor mortalidad y que los pacientes negros tienen un incio más precoz, una mayor prevalencia de afectación cutánea difusa y una mayor mortalidad (Jaeger VK, 2019).


Clínica

a. Esclerodermia localizada (EDL)

-Es aquella limitada a la piel y tejidos subyacentes (panículo, fascia, músculo y periostio). Cursa con dos formas clínicas principales: la morfea y la esclerodermia lineal..

-Además de las características clínicas, podemos diferenciarla de la EDS por la ausencia de esclerodactilia, fenómeno de Raynaud y cambios en los capilares periungueales (visibles por capilaroscopia o por dermatoscopia).

-En la mayoría de casos para el diagnóstico no se precisa realizar biopsia ni test de laboratorio.


Morfea en placas

-Consiste en máculas o placas de piel indurada, lisa y brillante, de color blanco nacarado, rodeadas, en las fases más iniciales y activas, de un halo violáceo muy característico (“lilac ring”, fase activa de la enfermedad). En el interior de las placas el vello disminuye o desaparece. Suelen localizarse en el tronco y el número de lesiones puede ser muy variable.

-Existen formas generalizadas y una forma muy rara denominada morfea panesclerótica, que puede generar contracturas incapacitantes (Bielsa Marsol I. 2013).



Morfea L94.0; placa indurada de color blanco (marfileño) rodeada de un halo pigmentado (lilac ring)


Morfea L94.0; placa indurada de color blanco (marfileño) rodeada de un halo pigmentado (lilac ring)


Morfea L94.0; placa indurada de color blanco (marfileño) rodeada de un halo pigmentado (lilac ring)


Morfea generalizada panesclerótica L94.0; placas induradas de color blanco marfileño que afectan todo el tegumento pruciendo contracturas en extensió de las manos


Morfea generalizada panesclerótica L94.0; placas induradas de color blanco marfileño que afectan todo el tegumento pruciendo contracturas en extensió de las manos

Esclerodermia lineal

-Es más típica de la infancia. Se trata de lesiones lineales localizadas sobre todo en la cara, el cuero cabelludo y las extremidades. El trastorno escleroso afecta además de la dermis, al panículo, el músculo y a veces también el hueso, por lo que con frecuencia estas lesiones resultan en contracturas deformantes y causan limitaciones funcionales. Las formas del cuero cabelludo reciben el nombre de “coup de sabre”.



Esclerodermia lineal L94.1; morfea lineal, banda blanquecina, indurada y deprimida, que sigue un trayecto lineal en la cara anterior de la pierna. Está rodeada de un halo hiperpigmentado


Morfea L94.1; esclerodermia lineal; coup de sabre, banda deprimida en el lado derecho de la frente que incluso interesa el hueso

Tratamiento de la escleroderma localizada

-Sólo para la fase activa de la enfermedad. Recientemente se ha desarrollado una forma de valoración de la morbilidad de la escleroderma localizada conocido como LoSCAT (Localized Scleroderma Cutaneous Assessment Tool) muy útil para decidir el tratamiento de la morfea y la respuesta al mismo (Foeldvari I, 2019). Está compuesto de 2 índices: el índice modificado de la gravedad cutánea de la esclerodermia localizada (en inglés mLoSSI) y el índice del daño cutáneo de la esclerodermia localizada (LoSDI), valorando 18 localizaciones anatómicas. Con el mLoSSI se valoran 3 dominios de actividad de la enfermedad: aparición de lesiones nuevas/extension de las lesiones (N/E) con una puntuación de 0 a 3; el eritema referido al borde de la lesión que se puntua de 0 a 3 y el grosor de la piel, que se evalua asimismo de 0 a 3; mientra que con el índice de daño tisular (LoSDI) se evalúan la atrofia dérmica (DAT), la atrofia subcutanea (SAT) y la hipo o hiperpigmentación (DP), todos ellos puntuados de 0 a 3. Se considera una actividad leve cuando el score total es de 0 a 4; moderada cuando se alcanza una puntuación de 5 a 12 y severa por encima de esta cifra, mientras en el seguimiento se evalua como mejora cuando se obtiene una reducciónde la actividad basal de 2 puntos (Teske NM, 2019).

-En las formas localizadas con un LoSCAT inferior a 4 se utilizan corticoides tópicos potentes que se administran en pomada 1 o 2 veces al día hasta la remisión de la fase activa de la enfermedad, tacrolimus tópico o corticoides intralesionales (diluir 0.1 cc de un vial de triamcinolona acetónido en 0.9 cc de suero fisiológico e infiltrar el borde activo con una décima de dicha dilución en cada cm lineal de anillo). En las formas muy extensas y en las generalizadas o deformantes, así como en la esclerodermia lineal con morbilidad significativa, con LoSCAT superior a 12, la administración de metotrexato (MTX) (15 mg/m2 semanales, sin sobrepasar los 20 mg/semana durante 12 meses o hasta que el brote de la enfermedad ceda) en combinación con glucocorticoides orales como la prenisona (PRD) (1 mg/kg/día sin sobrepasar los 50 mg/día, en dosis única matutina durante 3 meses, más un cuarto mes a dosis decrecientes), u otro corticoide equivalente, han mostrado ser más efectivos que placebo. La afirmación se basa en 1 estudio randomizado y aleatorizada (con evidencia de calidad baja) sobre 80 niños, que experimentaron al menos un efecto adverso (EA) (EA del MTX: alopecia, nausea, cefalea, astenia y hepatotoxicidad; EA de la PRD: ganancia de peso y estrías) (Albuquerque JV, 2019).

-También se ha observado beneficio con fototerapia UVB o UVA 1. En un estudio aleatorizado y controlaco se comparó fototerapia con UVA1 a dosis medias (50 J/cm²); UVA 1 a dosis bajas (20 J/cm²); y UVB de banda estrecha (UVB-be), 5 días a la semana durante 8 semanas, sin que se encontraran diferencias significativas entre ellas en cuanto a la mejoría global de la actividad de la enfermedad o el daño producido por ésta. Con esta modalidad de tratamiento los EA fueron escasos y se limitaron a ligero eritema o bronceado (Mertens JS, 2017).


b. Esclerodermia sistémica (EDS)

-Se trata de un trastorno generalizado del tejido conectivo que afecta la piel, la sinovial y ciertos órganos como el tubo digestivo, el pulmón, el corazón y el riñón. Es la enfermedad reumática con mayor mortalidad (Volkmann ER, 2019).

Clasificación

-Se basa en la localización y modo de progresión de la induración de la piel, relacionada con el pronóstico. Distinguimos entre EDS limitada y EDS difusa. En ambas puede darse el fenómeno de Raynad (isquemia digital paroxística). En la EDS difusa la progresión es más rápida y la afectación de los órganos internos mas precoz (Sticherling M, 2019).

-En la EDS limitada la induración de la piel afecta la parte distal de las extremidades sin sobrepasar codos ni rodillas. Existe una historia previa de síndrome de Raynaud prolongada. Las complicaciones viscerales graves son infrecuentes y tardías y suelen limitarse al aparato digestivo. Previamente se conocía como CREST, acrónimo de las siglas en inglés de Calcinosis, fenómeno de Raynaud  (vermás adelante), dismotilidad Esofágica con disfagia o dificultad para la deglución, eSclerodactilia (induración o esclerosis de los dedos de las manos, en ocasiones precedido de edema de los mismos), y Telangiectasias malares. Se asocia a la presencia de anticuerpos anti-centrómero, y en la capilaroscopia se observa dilatación de los capilares sin desestructuración (patrón lento de capilaroscopia). El 90% de los pacientes con EDS tienen afectación de aparato digesitivo alto que se manifiesta en forma de disfagia por dismotilidad esofágica (se estudia mediante manometría de alta resolución) y mejora con buspirona (Schutyser W, 2019). La supervivencia de los pacientes con EDS limitada es muy superior a la observada en la forma difusa.



Esclerodermica sistemica acrolocalizada M34.1; síndrome CREST; esclerodactilia y afilamiento de las puntas de los dedos


Esclerodermia sistémica acrolocalizada M34.1; dedos afilados con telangiectasias periungueales e hipertrofia de las cutículas


Esclerodermia sistémica acrolocalizada (CREST) M34.1; perdida de las arrugas de los labios con adelgazamineto de los mismos. Telangiectasias malares


Esclerodermia sistémica acrolocalizada M34.1; telangiectasias malares


Esclerodermica sistemica acrolocalizada M34.1; síndrome CREST; esclerodactilia y fenómeno de Raynaud (cianosis, vasoespasmo y cicatrices en algunos dedos)


Síndrome de Raynaud I73.0; necrosis digital por isquemia de la punta de los dedos


Esclerodermica sistemica acrolocalizada M34.1; síndrome CREST; amputación de los dedos de las manos por fenómeno de Raynaud severo


Esclerodermica sistemica acrolocalizada M34.1; caldinosis cutis

-En la EDS difusa la induración de la piel se extiende a la porción proximal de las extremidades y al tronco. Es frecuente la afectación articular. Las complicaciones viscerales son graves y precoces. Cuando se afecta el riñón se puede producir la denominada “crisis renal”. También puede afectar el corazón o los pulmones, donde produce una fibrosis pulmonar progresiva e irreversible que precisa tratamiento con inmunosupresores para su control. La enfermedad vascular es la responsable de la hipertensión pulmonar y del fenómeno de Raynaud, que en muchas ocasiones es el primer signo de la enfermedad, suele tener una rápida progresión y es el responsable de las necrosis de las puntas de los dedos, las úlceras y la cicatrices digitales (Denton CP, 2017). En la EDS difusa puede haber igualmente fibrosis del aparato digestivo que se manifiesta principalmente dismotilidad esofágica. Ésta suele correlacinarse con la presencia de enfermedad pulmonar intersticial, detectable en un TC de alta resolución, y reducción de la capacidad de difusión (< 0.8 del valor de predicción) (Schutyser W, 2019). Se asocia a la presencia de anticuerpos anti-Scl-70 y en la capilaroscopia se observa dilatación, desestructuración y desaparición de capilares (patrón rápido). También existen formas de EDS sin esclerodermia, o sea, pacientes con fibrosis de órganos internos y autoanticuerpos de EDS pero sin las manifestaciones cutáneas características de la enfermedad. La clínica sistémica es prácticamente idéntica a la de los pacientes con EDS localizada o EDS difusa clásica (Kucharz EJ, 2017).

-Cada vez se da más valor a los autoanticuerpos en la clasificación pronóstica de la EDS. En un estudio realizado en Londres sobre 1325 individuos con EDS se constató que los pacientes con EDS limitada con anticuerpos anticentrómero (ACA) positivos tuvieron una superviviencia mayor de 20 años (65.3%), menos fibrosis pulmonar (8.5%), menos crisis renal esclerodérmica (0.3%) y menos incidencia de afectación cardíaca (4.9%); mientras que los pacientes con anticuerpos anti-Scl70+ y EDS limitada a la piel o con EDS difusa tenían mayor incidencia de fibrosis pulmonar (86.1%). Los pacientes con EDS difusa tuvieron fueron los que tuveron menor supervivencia (32.4%) y la segunda mayor incidencia de EDS cardíaca (12.9%) a los 20 años. Los pacientes con anti-RNA polimerasa tuvieron la mayor incidencia de crisis renal (28.1%), mientras que el grupo con anticuerpos anti-U3RNP+ fueron los que tuvieron la mayor incidencia de hipertensión pulmonar (33.8%) y de EDS cardiaca (13.2%) (Nihtyanova SI, 2019).


Cambios cutáneos en la EDS

-Inicialmente la piel aparece eritematoedematosa y algo indurada. Tras pocas semanas, se torna dura, lisa y adherida a planos profundos, adquiriendo una consistencia leñosa que impide la movilización de las extremidades. Se pierden los pliegues fisiológicos, con una sensación inicial de rejuvenecimiento, pero dejando paso a una facies inexpresiva e inmóvil. Los labios se adelgazan, la apertura bucal disminuye y aparecen unos finos pliegues radiales alrededor de la boca. Este periodo indurativo puede durar muchos años en el caso de la EDS limitada, o bien establecerse en menos de 1 año, en el caso de la forma difusa.

-Posteriormente, en las zonas de piel indurada, observamos alopecia, anhidrosis, hiperpigmentación, telangiectasias y calcificaciones que aparecen como tumoraciones subcutáneas, duras que pueden ulcerarse y drenar un material espeso de color blanco. En las fases avanzadas son frecuentes las ulceraciones de los pulpejos por isquemia. La reabsorción progresiva de las falanges distales conduce al adelgazamiento de los dedos seguido de acortamiento de los mismos. En casos muy evolucionados las falanges distales llegan a desaparecer.



Esclerodermia sistémica M34; dedos edematosos e indurados, con pérdida de las arrugas interfalángicas, telangiectasias periungueales e hipertrofia de las cutículas


Esclerodermia sistémica M34; región periungueal: hipertrofia de la cutícula y capilares periungueales dilatados y tortuosos que acaban bruscamente en una zona de isquemia


Esclerodermia sistémica M34; esclerosis de los labios con perdida de las arrugas y adelgazamineto de los mismos


Esclerodermia sistémica M34; microstomia, con dificultad de dejar paso a la lengua y para sacarla por la induración y esclerosis del frenillo. Telangiectasias labiales


Esclerodermia sistémica M34; esclerosis del frenilllo de la lengua


Esclerodermia sistémica M34; microstomia, perdida de las arrugas de los labios y facies anímica


Esclerodermia sistémica M34; induración de la piel del escote con dificultad para pellizcarla

Fenómeno de Raynaud (FR)

-Es un signo de la enfermedad vascular y se produce como consecuencia de un vasoespasmo. La isquemia resultante produce dolor de las manos que puede ser incapacitante. Puede ser primario ('idiopatico') o secundario a múltiples enfermedades y fármacos. Se calcula que la prevalencia de FR en la población general es del 5%. Ahora bien, con frecuencia, es la manifestación precoz de una enfermedad autoinmune (sobre todo EDS, pero también otras colagenosis y vasculitis). Para su estudio se debe realizar un interrogatorio detallado y una exploración física exhaustiva. Igualmente deben examanarse los capilares periungueles mediante una capilaroscopia, aunque las alteraciones también se pueden objetivar mediante dermatoscopia. Igualmente deben hacerse estudios de laboratorio dirigidos (especialmente de autoinmunidad con determinación de ANA y anticuerpos específicos de EDS) (Devgire V, 2019). La determinación de los autoanticuerpos puede ser muy útil para determinar la causa del FR. En un estudio sobre 266 pacientes con FR, la detección de los autoanticuerpos permitió el cambio de diagnóstico en 20 pacientes. En 15 se determinó que padecían una EDS, 4 una ETC indiferenciada y 1 enfermedad mixta del tejido conectivo. Los 20 tenían ANA+ y en 11 de los mismos se detectaron anticuerpos específicos (9 anticuerpos anti-centrómero, 1 anti-Scl70 y 1 anti-RNPC) (Torrens Cid LA, 2019).


Tratamiento de la esclerodermia

-La EDS actualmente es incurable y el tratamiento debe individualizarse. Puede realizarse tratamiento sintomático del FR, de la esofagitis por reflujo, la hipertensión arterial, la insuficiencia renal, cardiaca, etc. Con el fin de mejorar el trastorno escleroso se han propuesto fármacos como el metotrexato, la ciclofosfamida, el micofenolato mofetilo o incluso trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (Volkmann ER, 2019). Es igualmente importante la educación del paciente sobre cambios y adaptaciones en los estilos de vida al aire libre y limitar el frío como tratamiento de primera línea.


VASCULITIS

-Consiste en la inflamación y necrosis de la pared del vaso afectado que lleva a la isquemia de los tejidos irrigados.

-La piel es uno de los órganos que se afecta más comúnmente. La presencia de una vasculitis en la piel puede representar: 1) una vasculitis cutánea exclusivamente, como las vasculitis leucocitoclasicas y la vasculitis urticariforme, y 2) el componente cutáneo de una vasculitis sistémica (Alberti-Violetti S, 2018).

-Una vasculitis sistémica es aquella donde encontramos afectación de al menos otro órgano además de la piel; para hablar de vasculitis sistémica no es suficiente con encontrar marcadores inflamatorios inespecíficos como leucocitosis, augmento de la PCR o de la VSG.

-Según la última revisión de la CHCC2012 y su adendum dermatológico, las vasculitis en general se clasifican según la estructura y función de los vasos en (Sunderkötter CH, 2018):

1) Vasculitis exclusivamente cutáneas: vasculitis IgG/IgM (anteriormente vasculitis leucocitoclásica), vasculitis nodular, eritema elevatum diutinum, vasculitis urticarial normocomplementémica.

2) Vasculitis sistémica de vaso pequeño: como la poliangeítis microscópica (PAM), las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) (granulomatosis con poliangeítis, granulomatosis eosinofílica), la vasculitis crioglobulinémica, la vasculitis por IgA (anteriormente púrpura de Schönlein-Henoch), la vasculitis urticarial hipocomplementemica, las vasculitis asociadas a enfermedad sistémica (LES, artritis reumatoide, sarcoidosis) y las vasculitis secundarias (a fármacos, infecciones o paraneoplásicas).

3) Vasculitis de vaso mediano: enfermedad de Kawasaki (escasa afectación cutánea), y poliarteritis nodosa (PAN) (con afectación cutánea).

4) Vasculitis de vaso variable: enfermedad de Behçet, síndrome de Cogan

5) Vasculitis de vaso grande: arteritis de Takayasu y arteritis de células gigantes, sin afectación cutánea.


Clínica cutánea

-La inflamación de la pared y consiguiente fragmentación de los vasos permite la extravasación de sangre, que suele presentarse en la piel como pequeñas lesiones purpúricas que no desaparecen a la vitopresión. La mayoría de las lesiones son maculares, aunque si hay vasculitis activa tendremos lesiones palpables, reflejando la inflamación de la pared vascular.

-Cuando el vaso afectado es de calibre pequeño, además de pápulas purpúricas, pueden presentarse como vesículas o ampollas hemorrágicas, costras, pústulas, lesiones urticariformes, hemorragias en astilla, úlceras y necrosis.

-Cuando se afecta un vaso de calibre mediano se suele presentar como nódulos subcutáneos, lívedo reticular, úlceras, lesiones pápulo-necróticas e infartos digitales.

-Se ha de tener en cuenta que la presencia de vasculitis de pequeño vaso en la piel no excluye la presencia de vasculitis de vaso mediano en otros órganos, lo que ocurre con cierta frecuencia. Lo más importante en el contexto de una vasculitis es determinar si se trata de una enfermedad limitada a la piel (generalmente benigna y sin sintomatología general asociada) o si la piel sólo es uno de los órganos afectados en el contexto de una enfermedad multisistémica (con clínica multiorgánica y mayor gravedad).


1. Vasculitis de pequeños vasos asociadas a inmunocomplejos

1a. Exclusivamente cutánea por inmunocomplejos IgG/IgM

-Afectación exclusivamente de la piel. El diagnóstico se realiza por exclusión. Equivale a la vasculitis anteriormente conocida como vasculitis leucocitoclástica o por hipersensibilidad

-Clínicamente se manifiesta como púrpura palpable y no palpable, vesículas y ampollas hemorrágicas. Se distribuye preferentemente por miembros inferiores y zonas declives o de presión. Los pliegues suelen estar respetados, aunque puede haber afectación de las mucosas. Generalmente asintomática. Se resuelve espontáneamente en pocas semanas o meses. Las causas potenciales son fundamentalmente los fármacos y las infecciones (Mukherjee S, 2019).

-El tratamiento consiste en eliminar el factor causante si se encuentra y reposo relativo con elevación de las piernas. Aunque se han empleado los corticoides tópicos, su efectividad no ha sido demostrada. Cuando el proceso se cronifica o en casos extremos con sintomatología cutánea importante, se emplea la colchicina o la dapsona.



Vasculitis leucocitoclástica L95.9; máculas y pápulas purpúricas (púrpura palpable) en extremidades inferiores


Vasculitis leucocitoclástica L95.9; máculas y pápulas purpúricas (púrpura palpable) en extremidades inferiores


Vasculitis leucocitoclástica L95.9; máculas y pápulas purpúricas en extremidades inferiores.  Detalle


Vasculitis leucocitoclástica L95.9; pápulas purpúricas y ampollas hemorrágicas en piernas

1b. Vasculitis por IgA (púrpura de Schönlein-Henoch, PSH)

-Tétrada (aunque en ocasiones incompleta) de púrpura palpable (95-100%), artralgias de o artritis de codos/rodillas (60%), afectación gastro-intestinal (dolor abdominal cólico en 60%) y nefritis (39%). También puede haber edema subcutáneo (40%) principalmente en niños pequeños. En 16,4% la enfermedad fue recurrente y 11/12 pacientes con enfermedad recurrente respondieron a colchicina que no habían respondido a corticoides o ibuprofeno. La afectación renal y la nefritis diagnosticada por biopsia fue más frecuente entre los pacientes con enfermedad abdominal severa al tiempo que los pacientes con afectación renal tenían mayores tasas de dolor abdominal, intususpección, afectación gastrointestinal severa y habían recibido corticoides sistémicos con mayor frecuencia (Ekinci RMK, 2019).

-Es la forma más común de vasculitis en los niños. En el 80% de los casos aparece entre los 2 y 14 años, aunque también se puede presentar en la edad adulta (Yagi S, 2019). Tiene un inicio agudo y frecuentemente aparece tras una infección de vías respiratorias altas, especialmente por estreptococo. El brote suele durar unas 2 semanas, aunque en el 50% de pacientes es recurrente. Se localiza fundamentalmente en piernas y nalgas, aunque en los niños más pequeños también pueden afectarse los brazos y la cara. La afectación renal en forma de micro o macrohematuria es frecuente, pero sólo el 5% evoluciona a enfermedad renal terminal.

-Para evaluar su extensión es imprescindible realizar el estudio de sangre oculta en heces y del sedimento de orina (descartar hematíes y proteínas), ya que el fallo renal es una de las complicaciones más graves. El análisis de orina debe repetirse durante 3-6 meses dado que la afectación renal puede ser diferida.

-Generalmente la enfermedad sigue un curso autolimitado y, si no existe afectación intestinal o renal, el tratamiento es meramente de soporte (reposo relativo, hidratación adecuada).



Púrpura de Schonlein-Henoch D69.0; púrpura palpable, vasculiitis por IgA cutánea asociada a artralgias y dolor abdominal en un paciente de 19 años


Púrpura de Schonlein-Henoch D69.0; pápulas y placas purpúricas en las piernas con histología de vasculiitis por IgA asociadas a artralgias y dolor abdominal en un lactante (edema hemorrágico del lactante)


Púrpura de Schonlein-Henoch D69.0; pápulas y placas purpúricas en los pies con histología de vasculiitis por IgA asociadas a artralgias y dolor abdominal en un lactante (edema hemorrágico del lactante)

1c. Vasculitis crioglobulinémicas

-Las crioglobulinas son inmunoglobulinas (Ig) que precipitan a bajas temperaturas. Cuando la crioglobulinemia se asocia a trastornos linfoproliferativos (mieloma, enfermedad de Waldenstrom) y la Ig es monoclonal (ya sea IgG o IgM) se denomina Crioglobulinemia de tipo I o simple. Las tipos II y III se conocen como crioglobulinemias mixtas y se acompañan de crioglobulinas con actividad factor reumatoide, que normalmente es de tipo IgM. Si el factor reumatoide es monoclonal se trata de la tipo II y si es policlonal, de la tipo III.

-En la tipo I podemos encontrar afectación de cara y mucosas, vasculitis livedoide, gangrena, fenómeno de Raynaud y acrocianosis de los pabellones auriculares inducida por frío. Por el contrario, en la tipo II y III lo característico es la presencia de púrpura palpable en extremidades inferiores y abdomen, que pueden acompañarse de artralgias, astenia, neuropatía y glomerulonefritis (Mazzota M, 2018). Solo entre el 10 y el 30% refieren agravamiento de las lesiones con el frío. Entre las causas reconocibles de crioglobulinemias tipo II i III encontramos las infecciones víricas y los trastornos autoinmunitarios (LES, artritis reumatoide y síndrome de Sjögren).

-En los casos con causa identificable debemos tratar la causa, en el resto de casos se emplean los corticoides sistémicos asociados a inmunosupresores.



Vasculitis crioglobulinémica D89.1; lesiones de púrpura palpable en miembros inferiores que se acentúan con el frío en paciente con crioglobulinemia mixta por hepatitis C


Vasculitis crioglobulinémica D89.1; lesiones de púrpura palpable en miembros inferiores que se acentúan con el frío en paciente con crioglobulinemia mixta por hepatitis C


Vasculitis crioglobulinémica D89.1; lesiones de púrpura palpable en la cara en paciente con mieloma


Vasculitis crioglobulinémica D89.1; lesiones de púrpura palpable en zonas acras (pabellones auriculares) en paciente con mieloma


Vasculitis crioglobulinémica D89.1; lesiones de púrpura palpable en zonas acras (punta de dedos) en paciente con mieloma

1d. Vasculitis urticarial o urticaria con vasculitis (UV)

-Entre un 5 y un 10% de los pacientes con urticaria crónica presenta UV. Se caracteriza por la presencia de lesiones habonosas que duran en una misma localización más de 24 horas, que duelen o producen quemazón más que prurito y suelen presentar coloración purpúrica que no blanquea a la presión, dejando pigmentación residual en ocasiones. Existen 2 tipos de UV: normocomplementémica (70-80% de casos) e hipocomplementémica. La primera se puede considerar un subtipo de VCPV y la segunda puede acompañarse de enfermedad sistémica (LES, artritis, asma, síntomas gastrointestinales, pulmonares, renales y oculares). En la mitad de los pacientes se detectan anticuerpos anti-C1q y el marcador mas sensible parece ser C1q bajo.

-Para el tratamiento, en las normocomplementémicas se han usado antihistamínicos y más recientemente el omalizumab, con buena respuesta. En las hipocomplementémicas se recomiendan la colchicina, la hidroxicloroquina o la dapsona de primera línea; y en casos refractarios los corticoesteroides orales asociados a otros inmunosupresores (azatioprina, metotrexato, micofenolato o rituximab, que parece ser el que tiene mayor eficacia) (Jachiet M, Flageul B, Bouaziz JD, Bagot M, Terrier B; Groupe Français d’Étude des Vascularites (GFEV). [Hypocomplementemic urticarial vasculitis]. Rev Med Interne. 2018; 39:90-98; Kolkhir P, 2019).



Urticaria vasculitis L50.8; pápulas y placas eritematoedematosas, urticariformes, dolorosas, que ceden en 48-72 horas dejando pigmentación residual


Urticaria vasculitis L50.8; pápulas y placas eritematoedematosas, urticariformes, dolorosas, que ceden en 48-72 horas dejando pigmentación residual


Urticaria vasculitis L50.8; pápulas y placas eritematoedematosas, urticariformes, dolorosas, que ceden en 48-72 horas dejando pigmentación residual


Urticaria vasculitis L50.8; pápulas y placas eritematoedematosas, arciformes, dolorosas, que ceden en 48-72 horas dejando pigmentación residual


Urticaria vasculitis L50.8; pápulas y placas eritematoedematosas, urticariformes, dolorosas, que ceden en 48-72 horas dejando pigmentación residual

2. Vasculitis asociadas a ANCA

2a. Poliangeítis microscópica (PAM)

-Se trata de una vasculitis necrotizante que suele empezar con fiebre, pérdida de peso, mialgias y artralgias. El 90% de enfermos presenta glomerulonefritis necrotizante. El pulmón se afecta en 25-50% de casos. A nivel cutáneo se presenta con púrpura palpable. Más del 90% de enfermos tienen ANCA+ y suelen ser tipo p (perinuclear, antimieloperoxidasa). Es importante diferenciarla de la PAN y para ello hay que considerar que la PAM no suele asociarse a HTA ni microaneurismas.


2b. Granulomatosis con poliangeítis (anteriormente Granulomatosis de Wegener, GW)

-Es una enfermedad multisistémica. La vía respiratoria superior (obstrucción nasal con epistaxis, sinusitis, destrucción del tabique nasal, estridor y afonía por estenosis subglótica) e inferior (tos, hemoptisis, disnea e insuficiencia respiratoria) se afectan en el 60-80% de los casos. Un porcentaje similar desarrolla eventualmente glomerulonefritis y más del 50% presenta alteraciones cutáneas. Lo más frecuente es la púrpura palpable y las úlceras orales. También pueden presentar lesiones pápulo-necróticas, nódulos subcutáneos y lesiones que se asemejan al pioderma gangrenoso. Los ANCA son de tipo c (citoplasmáticos, antiproteinasa 3) y son positivos en el 75-80% de casos



Granulomatosis con poliangiitis (granulomatosis de wegener) M31.30; necrosis en punta nasal y conjuntivitis


Granulomatosis con poliangiitis (granulomatosis de wegener) M31.30; úlceras orales y necrosis perioral y del paladar


Granulomatosis con poliangiitis (granulomatosis de wegener) M31.30; púrpura palpable en miembros inferiores


Granulomatosis con poliangiitis (granulomatosis de wegener) M31.30; púrpura palpable y necrosis en dorso de pies y dedos


Granulomatosis con poliangiitis (granulomatosis de wegener) M31.30; púrpura palpable y ampollas  hemorrrágicas en dorso de manos


Granulomatosis con poliangiitis (granulomatosis de wegener) M31.30; púrpura palpable en partes acras en paciente con glomerulonefritis (caso 2)


Granulomatosis con poliangiitis (granulomatosis de wegener) M31.30; púrpura palpable en partes acras en paciente con glomerulonefritis

2c. Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis o Síndrome de Churg-Strauss (SCS)

-Suele cursar en 3 fases. En la primera aparece rinitis alérgica, pólipos y asma (de comienzo tardío, media 35 años). En la segunda fase aparece eosinofilia periférica, neumonitis eosinofílica y gastroenteritis. La etapa final se caracteriza por vasculitis sistémica con inflamación granulomatosa. A nivel renal produce glomerulonefritis. En el sistema nervioso produce mononeuritis múltiple como la PAN. El miocardio se afecta frecuentemente y es la mayor causa de mortalidad. La piel se afecta en el 40-70% de los casos, mayormente en forma de púrpura palpable, aunque también pueden observarse nódulos subcutáneos y lesiones pápulo-necróticas. Los ANCA suelen ser de tipo p.


Tratamiento

-Para el tratamiento de la vasculitis ANCA positivas se suelen emplear los corticoides a altas dosis asociados con inmunosupresores (en el caso de la GW asociados a ciclofosfamida).

-También es muy efectivo el Rituximab (RTX). En un estudio sobre el seguimiento a largo plazo se demostró que el RTX no era inferior al tratamiento convencional ni en la fase de inducción ni en el mantenimiento. Se realizan infusiones cada 6 meses. En este estudio también se observó que las recidivas coincidían con la reconstitución de las células B. Con estas tandas de RTX seriado se consiguieron mayors tasas de remisión y más sostenidas que con azatioprina (Lally L, Spiera R. B-cell-targeted therapy in systemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 2016; 28:15-20).

También existen casos descritos de vasculitis ANCA+ inducidos por diferentes fármacos (hidralacina, propiltiouracil, minociclina).


3. Vasculitis devasos de mediano calibre

-Las dos principales vasculitis de vasos de mediano calibre son la enfermedad de Kawasaki y la poliarteritis nodosa (PAN).

-La enfermedad de Kawasaki se carateriza por un síndrome mucocutáneo y linfático, aunque sin vasculitis cutánea. En cuanto a la PAN existen 2 tipos sin transición entre ambas (Chasset F, Francès C. Cutaneous Manifestations of Medium- and Large-Vessel Vasculitis. Clin Rev Allergy Immunol. 2017; 53:452-468)

3a. Poliarteritis nodosa (PAN)

-Es una vasculitis sistémica necrotizante que implica la pared de los vasos de las arterias medianas. Los hallazgos histológicos consisten en necrosis fibrinoide de la pared arterial y un infiltrado rico en neutrófilos con leucocitoclasia y granulomas. En algunos casos se ha detectado una mutación en el gen CECR1 (Cat Eye Syndrome Chromosome Region 1), causante del dèficit de desaminasa de adenosina 2 (ADA2) que se asocia a inflamación sistémica y vasculopatía. El déficit de ADA 2 es un predictor de mal pronóstico ya que el riesgo de AVC, daño neurológico y afectación gasrointestinal grave son mayores (Alaygut D, 2019).

-Se trata de una rara enfermedad multiorgánica que afecta típicamente a hombres en la 5ª década de la vida. Se suele presentar con malestar general, pérdida de peso, fiebre, cefalea y dolor abdominal. Multisistémica porque afecta el riñón (hipertensión arterial e insuficiencia renal), sistema músculo-esquelético (artralgias, mialgias), sistema nervioso (AVC, mononeuritis múltiple), tracto gastrointestinal (dolor, náuseas, vómitos, sangrado, infarto intestinal, hepático o pancreático, perforación), sistema cardiovascular (ICC, IAM o pericarditis), sistema genitourinario (orquitis, dolor ovárico). El pulmón típicamente está respetado.

-En la piel podemos encontrar púrpura palpable, lívedo reticular, úlceras profundas y menos frecuentemente nódulos subcutáneos (Kluger N, 2008).

-La mayoría de los casos son idiopáticos, aunque en ocasiones se ha asociado a hepatitis, parvovirus 19 o leucemia de células peludas (Hernández-Rodríguez J, 2014).

-El tratamiento de primera línea son los corticoides (prednisona 1 mg/kg/día), que según evolución se pueden asociar con metotrexato (20-25 mg semanales) o azatioprina (2 mg/kg/día). También se han usado micofenolato de mofetilo o ciclofosfamida con buenas respuestas (Forbess L, 2015).



Poliarteritis nodosa (PAN) M30.0; livedo reticular en cara interna del muslo


Poliarteritis nodosa (PAN) M30.0; necrosis digital


Poliarteritis nodosa (PAN) M30.0; equimosis por rotura aneurismática


Poliarteritis nodosa (PAN) M30.0; nódulos subcutáneos

3b. Poliarteritis nodosa cutánea (PAN-c)

-Representa el 10% del total de casos de PAN y se trata de una forma localizada en la piel (Morgan AJ, 2010). El 30% pueden tener síntomas constitucionales pero rara vez evoluciona a PAN sistémica. En la piel podemos encontrar nódulos cutáneos profundos generalmente en las piernas con tendencia a la ulceracón y lívedo reticular o racemosa. Las lesiones curan dejando cicatriz (atrofia blanca). Puede existir gangrena digital con autoamputación. El pronóstico es favorable, aunque las recidivas son frecuentes.

-El tratamiento pasa por el uso de AINES y aspirina, corticoides a altas dosis e inmunoglobulinas intravenosas.



Poliarteritis nodosa citánea (PANc) M30.0; livedo reticular con escaras, necrosis cutánea y úlceras en las piernas


Poliarteritis nodosa citánea (PANc) M30.0; livedo reticular con escaras, necrosis cutánea y úlceras en las piernas


Poliarteritis nodosa citánea (PANc) M30.0; livedo reticular con escaras, necrosis cutánea y úlceras en el dors de los pies

4. Manifestaciones cutáneas de las  vasculitis de grandes vasos

-Las manifestaciones dermatológicas pueden observarse en todos los tipos de vasculitis incluso en las de vaso grande y mediano, vasos que no se encuentran el la piel. Pueden deberse a una localizacion directa en la piel de las vasculitis sistémicas o a un proceso inespecífico. De acuerdo con el consenso internacional de Chapel Hill de 2012, los 2 principles variantes de vasculitis de vaso grande son la arteritis de Takayasu (AT) y la arteritis de células gigantes (ACG).

-En la arteritis de Takayasu las lesiones cutáneas que se observan con mayor frecuencia son los nódulos inflamatorios agudos tipo EN, en los que en la histopatología se encuentra vasculitis de las arteriolas de mediano calibre de la dermis o el subcutis pero también se puede ver una paniculitis septal. En un 20% de casos se produce carotidinia asociada a inflamación vascular y cefalea posterior junto con claudicación de los brazos por alteración de la arteria subclavia (Michailidou D, 2019). En el Japón, se encuentran con mayor frecuencia lesiones diseminadas tipo PG. Al parecer los varones tienen más complicaciones que las mujeres. Para el tratamiento se usan como primera línea los corticoides sistémicos a los que suelen añadirse inmunosupresores o fármacos anti-TNF cuando el control es difícil (Águeda AF, 2019).

-La ACG es la vasculitis sistémica de vasos grandes más frecuente en pacientes de más de 50 años. La clínica consiste en cefalea localizada y persistente, claudicación mandibular, claudicación de las extremidades y síntomas constitucionales como fiebre, anorexia y pérdida de peso. Puede desembocar en síntomas visuales agudos como ceguera. Con frecuencia tiene clínica de polimialgia reumática (Dechant C, 2019). Las manifestaciones cutáneas de la arteritis de la temporal son raras; se deben a la isquemia relacionada con la oclusión arterial, como las necrosis cutáneas del territorio irrigado. Se ha comprobado que la implementación de un tratamiento rápido con corticoides sistémicos disminuye significativamente el riesgo de ceguera comparado con la cohorte histórica. No existen todavía evidencias de calidad respecto a las dosis iniciales ni sobre la duración del mismo ni de la forma de realizar las reducciones por lo que hay riesgo de EA corticodependientes. La adición de metotrexato o tocilizumab reduce la tasa de recidivas y el requerimiento de corticoides (Monti S, 2019).


Pruebas complementarias  a realizar ante un paciente con vasculitis

-Siempre homos de interrogar sobre la presencia de síntomas que puedan indicar afectación sistémica: artralgias, fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna, hemoptisis, disnea, tos, sinusitis, alteraciones de la sensibilidad o de la movilidad, dolor abdominal, melena, hematuria, dolor testicular, etc.

-En una primera instancia deben incluir: hemograma, creatinina y urea, análisis de orina (descartar hematuria y/o proteinuria), enzimas hepáticas y VSG, pruebas de coagulación y una biopsia cutánea que incluya el estudio por inmunofluorescencia directa.

-Según la severidad clínica puede añadirse anticuerpos antinucleares, ANCA, factor reumatoide, proteinograma, complemento (CH50, C3, C4), serología de Hepatitis B y C, crioglobulinas, radiografía de tórax y sangre oculta en heces.

-Además de la duración del cuadro, debe preguntarse al enfermo sobre enfermedades previas (incluyendo neoplasias malignas, conectivopatías, etc.), ingesta de fármacos, vacunas, contacto con productos químicos e infecciones recientes.

-Para el tratamiento es muy importante descartar vasculitis infecciosa (si el paciente tiene fiebre hay que solicitar hemocultivos y ecocardiograma) y, si se ha identificado el factor precipitante (ej: fármaco), éste deberá retirarse.


DERMATOSIS PARANEOPLÁSICAS

-Comprenden un grupo heterogéneo de alteraciones cutáneas adquiridas que se asocian a neoplasias malignas internas, pero que no son causadas directamente por el propio tumor o sus metástasis (Miyashiro D, 2016).

-A diferencia de las metástasis, que conservan la histogénesis del tumor inicial, y las infecciones o la púrpura que pueden originarse por la leucopenia o la trombopenia consecuencia de la invasión medular de neoplasias hematológicos, las dermatosis paraneoplasicas serían debidas a reacciones a distancia desencadenadas por la liberación de factores de crecimiento u hormonales producidos por el propio tumor (p.ej. reacciones proliferativas e hiperqueratósicas como la acantosis nigricans o la acroqueratosis) (Gießen-Jung C, 2018). También pueden estar causadas por una disregulación de la homeostasis de las células inmunes por citocinas del propio tumor o por los nuevos autoantígenos originados por sus mutaciones, con la consiguiente reacción autoinmune por autoanticerpos y/o células T autoreactivas (p.ej. el pénfigo paraneoplásico o la dermatomiositis) (Geng G, 2019).

-Para definir a una dermatosis como paraneoplásica debe cumplir los criterios mayores de Curth: 1) inicio simultáneo o muy próximo y 2) curso paralelo (desaparición al tratar la neoplasia y reaparición si se reactiva); y otros criterios menores de no obligado cumplimiento como 3) asociación a un tipo específico de neoplasia, 4) dermatosis poco frecuente y 5) frecuencia de la asociación estadísticamente significativa.

-Pueden agruparse en tres categorías (Wick MR, 2019): a) Cuando siempre o muy frecuentemente son paraneoplásicas (paraneoplásicas obligadas) (acantosis nigricans maligna, acroqueratosis paraneoplásica de Bazex, eritema giratum repens, eritema necrolítico migratorio, hipertricosis lanuginosa adquirida y pénfigo paraneoplásico); b) Dermatosis paraneoplásicas facultativas, cuya aparición puede estar o no estar relacionada con una neoplasia (tromboflebitis migrans, síndrome de Sweet y pioderma gangrenoso, dermatomiositis, eritema anular centrífugo); y c) Aquellas que sólo ocasionalmente aparecen en relación con neoplasias (prurito, ictiosis adquirida, amiloidosis, crioglobulinemia, etc).

-Además, algunos de estos procesos se asocian preferentemente a un tipo de neoplasias. Por ejemplo, acompañan a neoplasias digestivas dermatosis como la acantosis nigricans, acrodermatitis paraneoplasicas, papilomatosis cutánea florida, eritema necrolítico migratorio, queratodermia palmopantar y paniculitis pancreática. En el transcurso de neoplasias linfoproliferativas pueden aparecer cuadros como la ictiosis adquirida, eritrodermia, xantogranuloma necrobiotico, penfigo paraneoplásico, xantoma plano, pioderma gangrenosum, síndrome de Sweet o vasculitis leucocitoclástica. El resto de dermatosis paraneoplásicas (dermatomiositis, eritema giratum repens, hipertricosis lanuginosa adquirida, “tripe palms”, síndrome de Leser-Trelat o papuloeritrodermia de Ofuji) se pueden asociar a neoplasias diversas: (Wick MR, 2019), lo que puede orientar el estudio inicial.


1. Paraneoplásicas obligadas

1a. Acantosis nigricans

-Existen formas de acantosis nígricans no asociadas a neoplasias y que son mucho más frecuentes: la forma familiar autosómica dominante (acantosis nigricans benigna), la asociada a endocrinopatías (diabetes, enfermedad de Addison, tumores pituitarios) o a fármacos. La forma más frecuente es la asociada a obesidad y resistencia a insulina (pseudoacantrosis nigricans); la forma paraneoplásica se inicia bruscamente en la edad adulta y progresa en pocas semanas.

-Se manifiesta en forma de placas gruesas e hiperpigmentadas, de color marrón grisáceo y superficie aterciopelada o papilomatosa, que se localizan sobre todo en los grandes pliegues (lados del cuello, axilares, inguinales, etc), sobre las que aparecen acrocordones (Cheng E, 2015).

-Puede acompañarse de un engrosamiento de las palmas, que produce acentuación de los pliegues de las mismas (paquidermatogligia, palm trips o acantosis nigricans palmar).

-En un 80% de los casos se asocia a adenocarcinoma digestivo (60% gástrico) y en un 10% ovárico, aunque puede presentarse en el curso de casi cualquier tipo de neoplasia (Roser A, 2019).



Acantosis nigricans benigna asociada a obesidad y diabetes L83.1; engrosamento e hiperpigmentación de la piel de la región peribucal


Acantosis nigricans benigna asociada a obesidad y diabetes L83.1; engrosamento e hiperpigmentación de la piel del pliegue axilar


Acantosis nigricans benigna asociada a obesidad y diabetes L83.1; engrosamento e hiperpigmentación de la piel de la nuca y las caras laterales del cuello


Acantosis nigricans maligna L83; hipertrofia e hiperpigmentación de los pliegues del cuello, las axilas y peribucales


Acantosis nigricans maligna L83; hipertrofia e hiperpigmentación delos pliegues peribucales y del mentón


Acantosis nigricans maligna L83; hipertrofia e hiperpigmentación (aspecto aterciopelado) de los lados del cuello


Acantosis nigricans maligna L83; hipertrofia e hiperpigmentación (aspecto aterciopelado) de los pliegues axilares


Acantosis nigricans maligna L83; hipertrofia e hiperpigmentación (aspecto aterciopelado) de los pliegues axilares


Acantosis nigricans maligna L83; engrosamiento de piel de las palmas con acentuación de los pliegues de las mismas (paquidermatoglifia, palm trips o acantosis nigricans palmar).

1b. Acroqueratosis paraneoplásica de Bazex

-Se manifiesta como una hiperqueratosis psoriasiforme acral (pabellones auriculares, nariz, palmoplantar y dedos), sobre una piel de tinte violáceo, a la que se añade distrofia ungueal y paroniquia (Nguyen S, 2019).

-Se asocia casi exclusivamente a carcinomas aerodigestivos supradiafragmáticos (ORL, pulmón, lengua, esófago) (Räßler F, 2017).

-Generalmente se observa antes del diagnóstico de la neoplasia interna, por lo que su reconocimiento es vital para el diagnóstico precoz del tumor subyacente, y desaparece espontáneamente tras su extirpación.

-Se ha de diferenciar del resto de enfermedades paraneoplascas acrales incluyendo la acantosis nigricans maligna, la paquidermatoglifia adquirida, la acroqueratosis paraneoplasica, la queratodermia palmoplantar y las alteraciones ungueales paraneoplasicas (Gül Ü, 2017).

-Como tratamiento se han ensayado los corticoids tópicos y sistémicos, análogos de la vitamin D, queratolíticos, etretinato y PUVA.



Acroqueratosis paraneoplasica de Bazex L85.15; eritema con cianosis e hiperqueratosis de zonas acras (punta de nariz, pabellones auriculares, dedos de las manos) en paciente con neoplasia de cavum


Acroqueratosis paraneoplasica de Bazex L85.15; eritema y cianosis e hiperqueratosis del  pabellón auricular y el hélix en paciente con neoplasia de cavum


Acroqueratosis paraneoplasica de Bazex L85.15; eritema e hiperqueratosis palmar con fisuras en paciente con neoplasia de cavum


Acroqueratosis paraneoplasica de Bazex L85.15; eritema e hiperqueratosis plantar en paciente con neoplasia de cavum

1c. Eritema giratum repens.

-Forma parte del grupo de los “eritemas figurados”. Se caracteriza por la presencia de varias bandas eritematosas serpiginosas, paralelas entre sí y separadas por piel sana, que van avanzando rápidamente (1 cm/día), y se extienden de forma centrífuga adoptando una morfología que recuerda a la veta de la madera de un árbol o las olas del mar (Rao AG, 2019).

-Afecta sobre todo el tronco y parte proximal de las extremidades.

-Comúnmente se asocia carcinoma de pulmón, aunque de forma más aislada se ha descrito en el contexto de otros carcinomas o neoplasias hematopoyéticas.


1d. Eritema necrolítico migratorio

-Es la manifestación cutánea del denominado “síndrome del glucagonoma” ya que se asocia a una neoplasia derivada de las células α-2 de los islotes pancreáticos que segrega glucagón. Este síndrome combina eritema necrolítico migratorio, glositis y estomatitis, anemia, diabetes insulinorresistente y síndrome tóxico.

-El eritema necrolítico migratorio se presenta como placas eritematosas anulares, de crecimiento centrípeto, con necrosis epidérmica superficial que se manifiesta con un despegamiento epidérmico que da lugar a ampollas fláccidas con lesiones erosivo-crostosas en sus márgenes. Se localiza en zonas flexurales (perineal con extensión inguinal, nalgas y muslos) y en la cara (perioral) (V'lckova-Laskoska M,).

-Remite tras la extirpación quirúrigica del glucagonoma.

1e. Hipertricosis lanuginosa adquirida

-Se denomina así al crecimiento excesivo en adultos de pelo de tipo “lanugo” (blanco, largo y fino) de forma espontánea.

-Se asocia a carcinomas, sobre todo de pulmón en varones y colorrectal en mujeres. Más raramente se ha discrito en el curso de otras neoplasias (Wyatt JP, 2007).

-Debe diferenciarse del resto de hipertricosis (aumento excesivo, localizado o generalizado, del pelo de causa farmacológica o asociada a trastornos metabólicos y endocrinos) y del hirsutismo (aparición en mujeres de pelo siguiendo un patrón masculino).

1f. Pénfigo paraneoplásico

(ver dermatosis ampollosas)

-Clínicamente es similar al pénfigo vulgar pero con mayor afectación oral y peor respuesta a los tratamientos. Se presenta por lo general en forma de mucositis extensa, dolorosa y recalcitrante. Poco después aparecen lesiones cutáneas de morfología diversa aunque predominan las ampollas flácidas que se rompen con facilidad y dejan grandes erosiones. También se pueden observar lesiones liquenoides y de tipo eritema multiforme (Paolino G, 2017).

-Desde el punto de vista histológico se diferencia del pénfigo vulgar en que, además de la acantólisis, se observan cambios liquenoides. También se observa un doble patrón de inmunofluorescencia directa, intraepidérmico y de membrana basal. Además, en la inmunofluorescencia indirecta se detecta la presencia de anticuerpos circulantes que se unen a los espacios intercelulares de diferentes epitelios simples, columnares y transicionales como el de esófago de mono o el de epitelio de rata (Tirado-Sánchez A, 2017).

-Dichos autoanticuerpos se corresponden con los siguientes autoantígenos: desmoplaquina I (250 kd) y II (210 kd), envoplaquina (210 kd), periplaquina (190 kd), plectina (500 kd), antígenos del penfigoide ampolloso I (230 kd), una proteina de 170-kd y la α-2-macroglobulina-like-1 (Yong AA, 2013).

-Generalmente se asocia a trastornos linfoproliferativos.

-Puede provocar una deshidratación extrema, con depleción de proteínas y riesgo elevado de infección.

-Se utilizan los mismos tratamientos que para el pénfigo vulgar (corticoides sistémicos, azatioprina, micofenolato mofetil, ciclosporina, rituximab, ciclofosfamida, plasmaféresis e inmunoglobulinas endovenosas con tasas de supervivencia a 1, 2 y 5 años del 49%, 41% y 38%, respectivamente (Maruta CW, 2019). Siempre debe intentarse el tratamiento de la enfermedad de base.


2. Paraneoplásicas facultativas

2a. Tromboflebitis migrans

-Se presenta en forma de placas o nódulos eritemato-violáceas que siguen un trayecto lineal y son debidas a una inflamación aguda de venas de pequeño y mediano calibre que van acompañados de un trombo. Se suele afectar un primer paquete venoso, que tras su mejoría se sigue a la pocas semanas de la inflamación de otro grupo de venas de manera recurrente y migrante. En ocasiones implica a venas en diferentes localizaciones simultáneamente (Stoyanov GS, 2019).

-Puede afectar paquetes venosos superficiales y profundos, pudiendo comprometer las venas intraabdominales.

-Se puede complicar por un tromboembolismo pulmonar por desprendimiento de un trombo del paquete venoso.

-Suelen aparecer en extremidades inferiores, donde simulan un eritema nodoso, pero también pueden afectar las venas de las extremidades superiores y las de la pared torácica o abdominal.

-Se asocia a adenocarcinoma digestivo (estómago, páncreas) y con menor frecuencia a otros carcinomas o a hemopatías malignas.

-No responde a los anticoagulantes orales, su tratamiento es la heparina.


2b. Síndrome de Sweet

(ver dermatosis neutrofílicas)

-El síndrome de Sweet puede ser idiopático o asociarse a infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria crónica intestinal, vacunas, fármacos o neoplasias, principlamemnte hematológicas, aunque también se ha asociado a diversos tumores sólidos (Cunha DG, 2018).

-Se manifiesta en forma de pápulas o placas eritematoedematosas, dolorosas, que predominan en el hemicuerpo superior. Suele asociarse a fiebre elevada y leucocitosis.


2c. Dermatosis eosinofílica

-Suele presentarse con pápulas y placas eritematoedematosas y/o lesiones vesículo-ampollosas y pruriginosas, diseminadas y persistentes, que se caracterizan por un infiltrado rico en eosinófilos.

-Suele asociarse a enfermedades linfoproliferativas (Martires K, 2016).

2d. Prurito paraneoplásico

-En la práctica el término “prurito paraneoplásico” se refiere al prurito en los pacientes con cáncer. Se produce con mayor frecuencia en el contexto de una neoplia hematológica (policitemia vera y linfomas) pero también en los pacientes con algunos tumores sólidos especialmente cuando afectan las vías biliares. Su frecuencia se desconoce pero puede tener una gran repersusión en la calidad de vida (Weisshaar E, 2015).

-El tratamiento ha de dirigirse a la neoplasia de base responsable de la reacción pruriginosa. De forma sintomática pueden administrarse inhibidores de la recaptación de serotonina, mirtazapina, gabapentina, talidomida, opioides, aprepitant e inhibidores de la diacetilasa de histonas (Rowe B, 2016).

2e. Dermatomiositis

-La dermatomiositis del adulto se asocia a neoplasias en un 25-32% de los casos. Puede tratarse de neoplasias sólidas o del sistema hematopoyético.

-Una parte del interrogatorio de un paciente con dermatomiositis debe incluir el despistaje de una neoplasia interna mediante una revisión por sistemas, incluyendo los test necesarios (radiografía de tórax en caso de tos o disnea, colonoscopia en caso de diarreas, examen ginecológico en caso de metrorragias, mamografías en caso de detectar un nódulo mamario, ecografías o TC si detectamos una masa abdominal, etc).

-La clínica es idéntica a la dermatomiositis clásica del adulto (dolor y debilidad muscular proximal, y signos cutáneos como pápulas de Gottron, eritema en heliotropo y erupción fotosensible, a los que se suma una astenia y anorexia más pronunciada y una pérdida de peso acusada y de instauración rápida). Suele tener los mismos marcadores de la dermatomiositis clásica (CPK, elecromigrafía o biopsia muscular y cutánea) (Laidler NK, 2018). Hasta un 40% de los pacientes con dermatomiositis amiopática pueden ser paraneoplásicas (Aguayo-Ortiz R, 2012).

-El tratamiento es idéntico a la forma clásca con corticoides e inmunosupresores como el metotorexate aunque es fundamental  el tratamiento de la enfermedad de base.



Dermatomiositis paraneoplasica M33.10; eritema en heliotropo; rash eritematovioláceo y edema en párpados superiores; paciente con carcinoma de pulmón


Dermatomiositis paraneoplasica M33.10; erupción eritematoviolácea en encote (eritema en esclavina); detalle del paciente anterior


Dermatomiositis paraneoplásica M33.10; pápulas eritematovioláceas sobre los nudillos (pápulas de Gottron) y telangiectasias periungueales


Dermatomiositis paraneplásica M33.10;  telangiectasias periungueales e hipertrofia de la cutícula con hemorragias en astilla (detalle del paciente anterior)

2f. Esclerodermia paraneoplásica

-Ls pacientes con esclerodermia paraneoplásica suelen tener autoanticuperpos anti-RNA polimerasa III. Se han detectado alteraciones genéticas en los genes que codifican la RNA polimerasa III (POLR3A) y los pacienntes con esta mutación tienen una respuesta immune T alterada que produce una reacción cruzada por autoanticuerpos anti-RNA polimerasa III. Estos datos sugieren que la esclerodermia paraneoplásica puede ser una respuesta immune antitumoral, que se da con mayor frecuencia en pacientes ancianos (Lens XM, 1992; Shah AA, 2015).

-La escleroimiositis también puede ser paraneoplásica (Santos-Faria D, 2018).


METÁSTASIS CUTÁNEAS Y ENFERMEDAD DE PAGET

1. Metástasis cutáneas

-Se producen en el 0.5-10% de las neoplasias internas (Alcaraz I, 2012).

-Representan la manifestación cutánea de la diseminación sistémica de un cáncer. Se trata de una localización más bien rara comparada con el pulmón y el hígado, donde las metástasis son mucho más frecuentes.

-Suele haber un amplio lapso de tiempo entre la aparición de la neoplasia primaria y el desarrollo de metástasis cutáneas, pero en algunos casos pueden ser la primera manifestación de la existencia de una neoplasia silente.

-Por lo general se dan en las fases avanzadas del tumor, cuando éste ya se ha diseminado, por lo que suelen tener muy mal pronóstico, con una supervivencia media entre 6 meses y un año.

-Los tumores que con mayor frecuencia las originan son los de mayor incidencia en cada sexo. En la mujer los cánceres metastásicos más frecuentes son el de mama y ovario; en el hombre los de pulmón y colon (Strickley JD, 2019), aunque algunas neoplasias menos frecuentes, como el melanoma, tienen una tendencia especial a metastatizar en la piel.

-Clínicamente, se manifiestan en forma de pápulas, nódulos o tumores de color rojo, rosados, normocoloreados (si son profundos) o negroazulados (melanoma). Su tamaño también es variable, desde 1-2 mm (“miliares”) a tan grandes como huevos de gallina. Algunas veces simulan quistes epidérmicos, dermatofibromas, granulomas piogénicos, hemangiomas, placas infiltradas de evolución rápida, placas de alopecia o celulitis/erisipelas o incluso un herpes zoster (Hussein MR, 2010).

-Existen formas especiales de metástasis cutáneas: las letálides de aspecto “angiomatoso” o granuloma piógeno-like del adenocarcinoma renal de células claras en cuero cabelludo (aunque sólo constituye un 2% de las neoplasias internas, representa el 10% de las letálides) (Hager CM, 1999), la linfangitis carcinomatosa, con aspecto de “piel de naranja” (edematosa, abollonada, dura), similar al del linfedema crónico (es típico el “carcinoma en coraza” de las neoplasias de mama), el carcinoma inflamatorio o erisipeloide, que causa una placa de aspecto inflamatorio, similar a una celulitis o erisipela (típico también del adenocarcinoma de mama) y el nódulo de la hermana Mª José (letálides periumbilicales típicas de neoplasias intraabdominales: estómago, intestino delgado, ovario y páncreas y asociadas habitualmente a metástasis peritoneales). El carcinoma de ovario, además del nódulo de la hermana Mª José, puede infirtrar la piel y producir metástasis sobre la cicatriz quirúrgica o sobre una linfadenopatía inguinal (Otsuka I, 2019).

-Respecto a la localización regional de la metástasis generalmente se relaciona con la localización de la neoplasia primaria y su mecanismo de diseminación. La cabeza, el cuello y el tórax anterior son las áreas de mayor predilección en el hombre. La cara anterior del tórax y el abdomen son las zonas afectadas con mayor frecuencia en la mujer. En caso de invasión directa o por vía linfática, la piel afectada es la piel suprayacente al tumor primario. Esta situación ocurre por ejemplo en carcinomas de mama, de pelvis u orales. Si la invasión se produce por vía sanguínea (carcinoma renal, mama, algunos tipos de carcinoma pulmonares, neoplasias hematológicas), la localización es variada. Frecuentemente se afecta la pared anterior de tórax cuando se trata de un carcinoma de pulmón, pared abdominal cuando el carcinoma se origina en el abdomen, ya sea de ovario, páncreas (nódulo umbilical de la hermana María Jose) o gástrico, cabeza y cuello si el tumor es de estirpe ORL, aunque no existe una regla fija. Es típica la invasión de cuero cabelludo en caso de cáncer de mama y de pulmón.

-Todos los tipos histológicos de cáncer de pulmón pueden metastatizar a la piel. Están histológicamente moderada o pobremente diferenciados. Los marcadores inmunohistoquímicos para el reconocimiento de estas lesiones son el factor de transcripción anti-tiroideo y CK7/20 (Vila Justribó M, 1999; Mollet TW, 2009).



Metástasis cutáeas de carcinoma de pulmón C79.2; nódulo ulcerado de consistencia firme en surco nasogeniano


Metástasis subcutaneas de carcinoma pulmonar C79.2; nódulo del color de la piel y duro en la región subclavicular


Metàstasis cutaneas de carcinoma de mama C79.2; nódulos indurados en región supraclavicular


Metàstasis subcutaneas de carcinoma de mama C79.2; nódulo indurado en cuero cabelludo


Metástasis cutaneas de adenocarcinoma de origen desconocido  C79.2; nódulo indurado en la  zona de la barba


Metàstasis cutáneas de carcinoma de endometrio C79.2; nódulos ulcerados e indurados en ombligo (nódulos de la hermana M José)


Letálides de melanoma C43.9; pequeñas pápulas de superficie lisa de color eritematoso o pigmentadas en paciente con melanoma del cuero cabelludo extirpado 2 meses antes


Léntigo maligno-melanoma en mejilla y letálides C43.9; nódulo sobre placa pigmentada y pequeñas pápulas de características similares en la vecindad


Letálides C43.9; pápulas y nódulos pigmentados en paciente al que se le había extirpado un melanoma nodular 6 meses


Letálides de melanoma C43.9; pápulas eritematosas de superficie lisa y consistencia firme en la mejilla


Letálides de melanoma C43.9; pequeñas pápulas de superficie lisa y de color eritematoso junto a cicatriz de melanoma de la pierna extirpado 1 mes antes

Tratamiento de las metástasis cutáneas

-El tratamiento de las lesiones solitarias se basa en la metastasectomía sóla o combinada con quimioterapia o radioterapia. Si las lesiones son múltiples o se asocia a metástasis internas la primera opción ha de ser quimioterapia.

-También se recomienda el tratamiento intralesional con productos químicos, quimioterápicos, citocinas, bacterias recombinantes y moleculas híbridas junto con vehículos que liberan elevadas concentraciones del agente terapéutico directamente sobre el tumor con mínimos efectos secundarios (Feeney KJ, 2015).


2. Enfermedad de Paget de la mama (EPM) y Paget extramamario (EPEM)

2a. Enfermedad de Paget mamaria (EPM)

-La EPM se manifiesta como una placa eritematosa unilateral, de aspecto eczematoso, en la región del pezón y la areola. Puede ser descamativa o bien exudativa y costrosa. Tiene los bordes bien definidos, crece progresivamente y suele producir prurito. En fases avanzadas infiltra y retrae el pezón.

-Ante un eczema unilateral del pezón, persistente, que no responde a los corticoides tópicos, debemos realizar una biopsia para descartar EPM. Histopatológicamente se observan células grandes intraepidérmicas, redondeadas, de citoplasma claro, basófilo o anfófilo finamente granular con un núcleo central voluminoso (células de Paget), que se diseminan por la epidermis aunque predominan en las capas inferiores.

-Se presenta con más frecuencia en la quinta y sexta décadas de la vida.

--El pronóstico depende del tipo de carcinoma de mama subyacente. Con frecuencia se asocia con un carcinoma intraductal subyacente que invade la epidermis (90-100% de los casos).

-Aproximadamente en un 1% de los casos se presenta en varones (Adams SJ, 2016).

-Respecto a su patogénesis se han postulado 2 teorías: la del epidermotropismo y la de la transformación. La del epidermotropismo infiere que las células de Paget derivan de las del carcinoma ductal subyacente.Desde allí migran hacia el epitelio, donde anidan. Esta teoría se basa en la presencia de marcadores del cáncer de mama detectados en la enfermedad de Paget (Sandoval-Leon AC, 2013). Por inmunohistoquímica se detecta positividad para CK7, MUC1, GATA3, receptor de andrógenos y el receptor HER2/neu (Moore SA, 2019).También se ha observado que inyectando células de cáncer de mama DT13 enriquecidas con HER2 en la grasa mamaria de ratones NOD scid gamma null las células de EP eran positivas para CK7, epidermal growth factor 2 (HER2) y receptor de andrógenos y que dichas células en cultivo eran sensibles al tatamiento in vitro con inhibidores de Her2 (Drews-Elger K, 2019). Ahora bien, en otros casos las células del cáncer subyacente tienen marcadores diferentes de la EPM lo que apoyaría la teoría de la transformación.

-Para la determinación de la neoplasia usualmente se realiza un test de imagen. La ecografía detecta alteraciones ecoicas en el complejo areola-pezón o microcalcificaciones en la mayoría de casos junto con un flujo sanguíneo rico en la zona del pezón con el eco-doppler color (Wei Y, 2017). Para confirmar los hallazgos o en casos dudosos se puede indicar una resonancia magnética de la mama lo que permitiría visualizar mejor la neoplasia subyacente que puede pasar desapercibida en la ecografía y podría facilitar una cirugía conservadora en su caso.

-Debe distinguirse de otras enfermedades eritematodescamativas como la dermatitis atopica, dermatitis de contacto u otros eczemas crónicos, la psoriasis, la enfermedad de Bowen o el carcinoma basocelular superficial. En caso de ser erosivo se debe diferenciar de la adenomatosis erosiva del pezón (Geffroy D, 2011). La EPM pigmentada se puede confundir fácilmente con el melanoma (Fernández-Figueras MT, 1995).



Enfermedad de Paget C50.01; placa eritematoescamosa que deforma el pezón y la areola secundaria a la invasión intraepidérmica de un carcinoma intraductal de mama


Enfermedad de Paget C50.01; placa eritematoescamosa que infiltra la areola secundaria a la invasión intraepidérmica de un carcinoma intraductal de mama


Enfermedad de Paget C50.01; placa eritematoescamosa que infiltra la areola secundaria a la invasión intraepidérmica de un carcinoma intraductal de mama

2b. Enfermedad de Paget extramamaria (EPEM)

-La EP también puede localizarse en otras áreas ricas en glándulas apocrinas como la región genitoinguinal (vulva la más frecuente, vagina, pene, escroto, ingles) o las axilas donde recibe el nombre de enfermedad de Paget extramamaria (EPEM).

-La EPEM es menos frecuente que la EPM y representa un adenocarcinoma de glándulas sudoríparas apocrinas. Con menos frecuencia se puede producir la invasión del epitelio por un cáncer de recto o genitourinario.

-Se inicia como una placa eritematosa, pruriginosa, de crecimiento indolente y bordes bien definidos. Al evolucionar suele presentar descamación fina, excoriaciones y liquenificación.

-En la mayoría de casos no se asocia a cáncer subyacente (Lopes Filho LL, 2015) por lo que el tratamiento no precisa ser agresivo. Ahora bien, en algunos casos se detecta un cáncer de vulva, vagina, cérvix, cuerpo del útero, ovario, colon, recto o vejiga (Primo WQSP, 2019) en cuyo caso la terapia es más compleja.

-Se debe diferenciar de las candidiasis y la tiña inguinal, la psoriasis o el liquen simple crónico.

Tratamiento

-La extirpación quirúrgica y la cirugía micrográfica de Mosh son las primeres opciones, lo mismo que la vulvectomía (Nasioudis D, 2019), aunque las recurrencias son frecuentes.

-Algunos expertos añaden la linfadenectomía y/o inmunoterapia.

-Si la cirugía no es posible ser puede realizar radioterapia convencional o con baño de electrones (Mammino JR, 2019).

-La supervivencia global a 5 años es superior al 85% en enfermedad inical y se reduce al 73% en caso de enfermedad avanzada.



Enfermedad de Paget extramamaria primaria C44.59; placa eritematosa inguinal con erosiones de evolución tórpida. Presencia de células de Paget intreepiteliales. Ausencia de neoplasia subyacente

Enfermedad de Paget extramamaria primaria C44.59; placa eritematosa vulvar con areas de leucoplasia y erosiones (nata y fresas) de evolución tórpida. Células de Paget intreepiteliales. Ausencia de neoplasia subyacente


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